Νέα ανακάλυψη στην κατανόηση του πώς η διαγραφή ορισμένων γονιδίων μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη καρκίνου

Νέα ανακάλυψη στην κατανόηση του πώς η διαγραφή ορισμένων γονιδίων μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη καρκίνου

Οι γενετικές μεταλλάξεις προκαλούν καρκίνο. Ορισμένες μεταλλάξεις ανακατεύουν τον γενετικό κώδικα, άλλες προκύπτουν από τη διαγραφή βασικών γονιδίων.

Στο Ινστιτούτο Ανοσολογίας La Jolla (LJI), οι ερευνητές έχουν κάνει μια σημαντική ανακάλυψη στην κατανόηση του πώς η διαγραφή των γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες TET μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη καρκίνου. Η νέα τους μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications, είναι η πρώτη που δείχνει τις άμεσες συνέπειες της διαγραφής και των τριών γονιδίων της οικογένειας TET σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού.

Χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο ποντικιού, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι οι πρωτεΐνες TET είναι ζωτικής σημασίας για τη διασφάλιση ότι η διαδικασία αντιγραφής κυττάρων και DNA πραγματοποιείται ομαλά. Χωρίς πρωτεΐνες TET, χάνονται σημαντικά γονίδια, οδηγώντας σε μεταλλάξεις ή ανευπλοειδίες (an-new-trick-dees).

Οι ανευπλοειδίες είναι περιπτώσεις κατά τις οποίες προστίθεται ή αφαιρείται γενετικό υλικό σε μεγάλη κλίμακα. Στα κύτταρα με ανευπλοειδίες δεν λείπει μόνο ένα γονίδιο. Αντίθετα, χάνονται γονίδια σε ένα ολόκληρο χρωμόσωμα.

Οι ανευπλοειδίες είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων».

Hugo Sepulveda, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο LJI

Η αποκάλυψη αυτής της άμεσης σχέσης μεταξύ της απώλειας λειτουργίας TET και των ανευπλοειδιών είναι μια σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της κυτταρικής βιολογίας και δίνει στους ερευνητές μια ιδέα για το πώς να βρουν γονίδια που υποστηρίζουν την ανάπτυξη καρκίνου. «Μπορούμε τώρα να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς πίσω από την ανάπτυξη της ανευπλοειδίας, αν και δεν μπορούμε να πούμε ότι αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν πάντα μέσω των ίδιων γονιδίων σε άλλους τύπους κυττάρων», λέει ο μεταδιδακτορικός ερευνητής του LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Ο Sepulveda ηγήθηκε της έρευνας μαζί με τον πρώην μεταδιδακτορικό συνεργάτη του LJI Romain Georges, Ph.D., ο οποίος δημιούργησε το μοντέλο ποντικιού και παρήγαγε τα βλαστοκύτταρα για το έργο. Η καθηγήτρια LJI Anjana Rao, Ph.D., υπηρέτησε ως ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.

Τι είναι οι πρωτεΐνες TET;

Ως ερευνητής στο Χάρβαρντ, ο Rao, μαζί με τη Mamta Tahiliani, Ph.D., και L. Aravind, Ph.D., ανακάλυψαν την οικογένεια πρωτεϊνών TET. Έκτοτε, η εργασία τους έδειξε ότι οι πρωτεΐνες TET είναι βασικοί παίκτες στην κυτταρική ανάπτυξη και ανάπτυξη. Οι πρωτεΐνες TET μπορούν να προστατεύσουν από μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο και ακόμη και από φλεγμονές και καρδιαγγειακές παθήσεις. Οι πρωτεΐνες TET παίζουν τόσο σημαντικό ρόλο στα κύτταρα επειδή επηρεάζουν τη μεθυλίωση του DNA, μια διαδικασία που αλλάζει τον τρόπο ανάγνωσης του DNA και έκφρασης των γονιδίων.

Το έργο του Rao ήταν ιδιαίτερα σημαντικό για την κατανόηση της λειτουργίας TET σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως Τ κύτταρα, Β κύτταρα και μυελοειδή κύτταρα. "Ο Δρ Ράο έδειξε ότι κάθε φορά που έχετε μια διαγραφή ενός γονιδίου TET σε αυτά τα κύτταρα, βλέπετε την ανάπτυξη ενός άλλου επιθετικού τύπου καρκίνου", λέει ο Sepulveda.

Καθώς αυτή η έρευνα συνεχίστηκε, η ομάδα του LJI παρατήρησε κάτι περίεργο: κύτταρα με ελλείψεις ή μειωμένες πρωτεΐνες TET είναι επίσης επιρρεπή σε ανευπλοειδία. Εδώ υπήρχε μια άλλη σύνδεση μεταξύ των πρωτεϊνών TET και του καρκίνου.

Τα κύτταρα με απώλεια λειτουργίας ΤΕΤ ήταν επιρρεπή σε ανευπλοειδία και τα καρκινικά κύτταρα ήταν επιρρεπή σε ανευπλοειδία. Αλλά τι έρχεται πρώτο; Η απώλεια λειτουργίας του TET προκαλεί ανευπλοειδία και καρκίνο ή είναι το αντίστροφο;

Μια συναρπαστική ανακάλυψη

Για να κατανοήσουν καλύτερα τον καρκίνο, ο Georges και ο Sepulveda στράφηκαν στα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικιού ως μοντέλο. Αυτά τα κύτταρα ήταν φυσικά πρόθυμα να διαιρεθούν γρήγορα αλλά δεν ήταν επιρρεπή στην ανάπτυξη καρκίνου. Οι ερευνητές έπρεπε να δουν πώς η διαγραφή των πρωτεϊνών TET θα μπορούσε να ταρακουνήσει τα πράγματα.

Οι Georges, Sepulveda και οι συνεργάτες τους διαπίστωσαν επανειλημμένα ότι κύτταρα με διαγραφή ΤΕΤ ανέπτυξαν ανευπλοειδίες τρεις φορές πιο συχνά από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτά τα τροποποιημένα κύτταρα έχασαν γονίδια πολύ γρήγορα και τυχαία. Οι επιστήμονες μπόρεσαν να δουν τα αποτελέσματα σε πολύ πρώιμα έμβρυα, τα οποία αποτελούνταν μόνο από οκτώ κύτταρα.

«Αυτό απέδειξε ότι η διαγραφή TET είχε άμεση επίδραση στις ανευπλοειδίες», λέει ο Sepulveda. «Ήταν πολύ συναρπαστικό και δεν έχει προβληθεί ποτέ πριν».

Στη συνέχεια, οι ερευνητές στράφηκαν σε μια τεχνική αλληλούχισης που ονομάζεται RNA-seq για να δουν πώς η διαγραφή TET επηρέασε άλλα γονίδια. Είδαν μια «καθοδική ρύθμιση» ή διακοπή ορισμένων γονιδίων που σχετίζονται με την αντιγραφή κυττάρων και DNA. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η διαγραφή ΤΕΤ ήταν ένα σημαντικό πλήγμα για ένα σύστημα που διατηρεί φυσιολογική κυτταρική διαίρεση.

Ποια γονίδια φταίνε λοιπόν;

Η διαγραφή TET σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού φαίνεται να έχει τη μεγαλύτερη επίδραση σε ένα γονίδιο που ονομάζεται Khdc3, το οποίο ήταν μέρος ενός συστήματος ή συμπλέγματος που είχε μελετηθεί προηγουμένως για τη δραστηριότητά του στην υποστήριξη της διαίρεσης ωαρίων. Αυτό το σύμπλεγμα δεν έχει μελετηθεί καλά, αλλά το Khdc3 ήταν γνωστό ότι είναι σημαντικό για τη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος στα ωοκύτταρα πριν και μετά τη γονιμοποίηση καθώς και στα πρώιμα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Όταν οι ερευνητές αποκατέστησαν τη λειτουργία της πρωτεΐνης KHDC3 σε αυτά τα κύτταρα, έμειναν έκπληκτοι όταν είδαν ότι η σταθερότητα του γονιδιώματος επέστρεψε επίσης. Η ανευπλοειδία αντιστράφηκε. Το συγκρότημα που περιλαμβάνει το Khdc3 έκανε ξανά τη δουλειά του.

Η νέα μελέτη αποκάλυψε δύο σημαντικά γεγονότα σχετικά με την απώλεια λειτουργίας του TET. Πρώτον, αυτή η απώλεια λειτουργίας του TET είναι μια άμεση αιτία των ανευπλοειδιών που σχετίζονται με τον καρκίνο, καθώς οδήγησε σε μειωμένη έκφραση Khdc3. Δεύτερον, αυτή η απώλεια λειτουργίας TET σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα επηρεάζει τη σταθερότητα του γονιδιώματος μέσω ενός συμπλόκου που περιέχει KHDC3.

Η Sepulveda επισημαίνει ότι το σύμπλεγμα Khdc3 είναι γνωστό ότι είναι ενεργό μόνο στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη και στα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και αν παρατηρούνται ανευπλοειδίες σε καρκίνους με έλλειψη TET, οι επιστήμονες πρέπει να προσδιορίσουν εάν αυτοί οι καρκίνοι ρυθμίζουν προς τα πάνω το KHDC3 (οι περισσότεροι καρκίνοι τείνουν να ρυθμίζουν προς τα πάνω τα εμβρυϊκά γονίδια) και, εάν ναι, εάν οι ανευπλοειδίες που αναπτύσσουν προκαλούνται από ανώμαλη λειτουργία του KHDC3.

Συγκεκριμένα, ανευπλοειδίες παρατηρούνται σε πολυάριθμους καρκίνους στους οποίους τα ΤΕΤ δεν μεταλλάσσονται, αλλά αυτοί οι καρκίνοι μπορεί να έχουν χάσει τη λειτουργία του ΤΕΤ λόγω μεταβολικών διαταραχών.

«Η αστάθεια του γονιδιώματος στα καρκινικά κύτταρα θα μπορούσε να συμβεί μέσω γονιδίων εκτός του Khdc3, αλλά μέσω ενός παρόμοιου ρυθμιστικού μηχανισμού που περιλαμβάνει επίσης αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA», λέει ο Sepulveda. «Το αν οι καρκίνοι που σχετίζονται με το TET αναπτύσσουν ανευπλοειδίες απορρυθμίζοντας γονίδια διαφορετικά από το Khdc3 παραμένει ένα ανοιχτό ερώτημα».

Στο μέλλον, η Sepulveda ελπίζει να αποκαλύψει ακριβώς πώς το σύμπλεγμα Khdc3 προάγει τη σταθερότητα του γονιδιώματος κατάντη των πρωτεϊνών TET σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα.

Πηγή:

Ινστιτούτο Ανοσολογίας La Jolla

Αναφορά:

Georges, RO, et al. (2022) Η οξεία διαγραφή των ενζύμων TET οδηγεί σε ανευπλοειδία σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού μέσω μειωμένης έκφρασης του Khdc3. Επικοινωνία με τη φύση. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.