Nuevo avance en la comprensión de cómo la eliminación de ciertos genes puede provocar el crecimiento del cáncer

Nuevo avance en la comprensión de cómo la eliminación de ciertos genes puede provocar el crecimiento del cáncer

Las mutaciones genéticas causan cáncer. Algunas mutaciones alteran el código genético, otras surgen de la eliminación de genes clave.

En el Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), los investigadores han logrado un gran avance en la comprensión de cómo la eliminación de los genes que codifican las proteínas TET puede conducir al crecimiento del cáncer. Su nuevo estudio, publicado en Nature Communications, es el primero en mostrar las consecuencias inmediatas de eliminar los tres genes de la familia TET en células madre embrionarias de ratón.

Utilizando este modelo de ratón, los investigadores descubrieron que las proteínas TET son cruciales para garantizar que el proceso de replicación celular y del ADN se produzca sin problemas. Sin las proteínas TET, se pierden genes importantes, lo que da lugar a mutaciones o aneuploidías (an-new-trick-dees).

Las aneuploidías son casos en los que se añade o elimina material genético a gran escala. Las células con aneuploidías no solo carecen de un gen. En cambio, se pierden genes de un cromosoma completo.

Las aneuploidías son una característica común de las células cancerosas”.

Hugo Sepúlveda, Ph.D., investigador postdoctoral del LJI

Descubrir este vínculo directo entre la pérdida de función de la TET y las aneuploidías es un descubrimiento importante en el campo de la biología celular y brinda a los investigadores una pista sobre cómo encontrar genes que respalden el desarrollo del cáncer. "Ahora podemos comprender los mecanismos detrás del desarrollo de la aneuploidía, aunque no podemos decir que estos cambios siempre ocurren a través de los mismos genes en otros tipos de células", dice el investigador postdoctoral del LJI Hugo Sepúlveda, Ph.D.

Sepúlveda dirigió la investigación junto con el ex becario postdoctoral del LJI, Romain Georges, Ph.D., quien creó el modelo de ratón y derivó las células madre para el proyecto. La profesora del LJI Anjana Rao, Ph.D., fue la autora principal del estudio.

¿Qué son las proteínas TET?

Como investigador en Harvard, Rao, junto con Mamta Tahiliani, Ph.D., y L. Aravind, Ph.D., descubrieron la familia de proteínas TET. Desde entonces, su trabajo ha demostrado que las proteínas TET son actores clave en el crecimiento y desarrollo celular. Las proteínas TET pueden proteger contra mutaciones que causan cáncer e incluso contra la inflamación y las enfermedades cardiovasculares. Las proteínas TET desempeñan un papel tan importante en las células porque influyen en la metilación del ADN, un proceso que cambia la forma en que se lee el ADN y se expresan los genes.

El trabajo de Rao fue particularmente importante para comprender la función TET en células inmunes como las células T, las células B y las células mieloides. "El Dr. Rao demostró que cada vez que se produce una deleción de un gen TET en estas células, se observa el desarrollo de otro tipo agresivo de cáncer", dice Sepúlveda.

A medida que avanzaba esta investigación, el equipo de LJI notó algo extraño: las células a las que les faltan proteínas TET o las están deterioradas también son propensas a la aneuploidía. Aquí había otra conexión entre las proteínas TET y el cáncer.

Las células con pérdida de función de TET eran propensas a la aneuploidía, y las células cancerosas eran propensas a la aneuploidía. ¿Pero qué viene primero? ¿La pérdida de función de la TET desencadena aneuploidía y cáncer o es al revés?

Un descubrimiento apasionante

Para comprender mejor el cáncer, Georges y Sepúlveda recurrieron a células madre embrionarias de ratón como modelo. Estas células estaban naturalmente dispuestas a dividirse rápidamente pero no eran propensas a desarrollar cáncer. Los investigadores necesitaban ver cómo la eliminación de las proteínas TET podría cambiar las cosas.

Georges, Sepulveda y sus colegas encontraron repetidamente que las células con deleción de TET desarrollaban aneuploidías tres veces más a menudo que las células normales. Estas células modificadas perdieron genes de forma muy rápida y aleatoria. Los científicos pudieron observar los efectos en embriones muy tempranos, que constaban de sólo ocho células.

"Esto demostró que la eliminación de TET tenía un efecto directo sobre las aneuploidías", dice Sepúlveda. "Fue muy emocionante y nunca antes se había mostrado".

A continuación, los investigadores recurrieron a una técnica de secuenciación llamada RNA-seq para ver cómo la eliminación de TET afectaba a otros genes. Vieron una "regulación negativa" o cierre de ciertos genes asociados con la replicación de células y ADN. Este hallazgo sugirió que la eliminación de TET fue un duro golpe para un sistema que mantiene la división celular normal.

Entonces, ¿qué genes son los culpables?

La eliminación de TET en células madre embrionarias de ratón parece tener el mayor efecto en un gen llamado Khdc3, que formaba parte de un sistema o complejo previamente estudiado por su actividad para apoyar la división de ovocitos. Este complejo no está bien estudiado, pero se sabía que Khdc3 era importante para mantener la estabilidad del genoma en los ovocitos antes y después de la fertilización, así como en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Cuando los investigadores restauraron la función de la proteína KHDC3 en estas células, se sorprendieron al ver que también regresaba la estabilidad del genoma. La aneuploidía se revirtió. El complejo que incluye Khdc3 ha vuelto a hacer su trabajo.

El nuevo estudio reveló dos hechos importantes sobre la pérdida de función de la TET. En primer lugar, esta pérdida de función de TET es una causa directa de las aneuploidías asociadas con el cáncer, ya que resultó en una expresión reducida de Khdc3. En segundo lugar, esta pérdida de función de TET en las células madre embrionarias afecta la estabilidad del genoma a través de un complejo que contiene KHDC3.

Sepúlveda señala que se sabe que el complejo Khdc3 está activo sólo en el desarrollo embrionario temprano y en las células madre embrionarias. Esto significa que incluso si se observan aneuploidías en cánceres con deficiencia de TET, los científicos aún necesitan determinar si estos cánceres regulan positivamente KHDC3 (la mayoría de los cánceres tienden a regulan positivamente los genes embrionarios) y, de ser así, si las aneuploidías que desarrollan son causadas por una función aberrante de KHDC3.

En particular, se observan aneuploidías en numerosos cánceres en los que los TET no están mutados, pero estos cánceres pueden haber perdido la función del TET debido a trastornos metabólicos.

“La inestabilidad del genoma en las células cancerosas podría ocurrir a través de genes distintos del Khdc3, pero a través de un mecanismo regulador similar que también implica cambios en los patrones de metilación del ADN”, dice Sepúlveda. "Aún es una cuestión abierta si los cánceres asociados a TET desarrollan aneuploidías mediante genes desreguladores distintos del Khdc3".

En el futuro, Sepúlveda espera descubrir exactamente cómo el complejo Khdc3 promueve la estabilidad del genoma aguas abajo de las proteínas TET en células madre embrionarias.

Fuente:

Instituto de Inmunología de La Jolla

Referencia:

Georges, RO, et al. (2022) La eliminación aguda de las enzimas TET provoca aneuploidía en células madre embrionarias de ratón mediante una disminución de la expresión de Khdc3. Comunicación de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

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