Uus läbimurre mõistmisel, kuidas teatud geenide kustutamine võib põhjustada vähi kasvu

Uus läbimurre mõistmisel, kuidas teatud geenide kustutamine võib põhjustada vähi kasvu

Geneetilised mutatsioonid põhjustavad vähki. Mõned mutatsioonid segavad geneetilist koodi, teised tulenevad võtmegeenide kustutamisest.

La Jolla Immunoloogiainstituudi (LJI) teadlased on teinud suure läbimurde mõistmaks, kuidas TET-valke kodeerivate geenide kustutamine võib põhjustada vähi kasvu. Nende uus uuring, mis avaldati ajakirjas Nature Communications, on esimene, mis näitab kõigi kolme TET perekonna geeni kustutamise vahetuid tagajärgi hiire embrüonaalsetes tüvirakkudes.

Seda hiiremudelit kasutades avastasid teadlased, et TET-valgud on rakkude ja DNA replikatsiooniprotsessi sujuva kulgemise tagamiseks üliolulised. Ilma TET-valkudeta kaovad olulised geenid, mis põhjustavad mutatsioone või aneuploidiaid (an-new-trick-dees).

Aneuploidiad on juhtumid, kus geneetilist materjali lisatakse või eemaldatakse suures ulatuses. Aneuploidsusega rakkudel ei puudu ainult üks geen. Selle asemel lähevad kaotsi terve kromosoomi geenid.

Aneuploidiad on vähirakkude tavaline tunnus.

Hugo Sepulveda, Ph.D., LJI järeldoktor

Selle otsese seose paljastamine TET-i funktsiooni kaotuse ja aneuploidide vahel on oluline avastus rakubioloogia valdkonnas ja annab teadlastele vihje, kuidas leida vähi arengut toetavaid geene. "Nüüd saame aru aneuploidsuse arengu mehhanismidest, kuigi me ei saa öelda, et need muutused toimuvad alati samade geenide kaudu teistes rakutüüpides," ütleb LJI järeldoktor Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda juhtis uurimistööd koos endise LJI järeldoktorandi Romain Georgesiga, Ph.D., kes lõi hiiremudeli ja tuletas projekti jaoks tüvirakud. LJI professor Anjana Rao, Ph.D., oli uuringu vanemautor.

Mis on TET-valgud?

Harvardi teadlasena avastas Rao koos Ph.D. Mamta Tahiliani ja Ph.D. L. Aravindiga TET-valgu perekonna. Nende töö on sellest ajast alates näidanud, et TET-valgud on rakkude kasvu ja arengu võtmeisikud. TET-valgud võivad kaitsta vähki põhjustavate mutatsioonide ja isegi põletike ja südame-veresoonkonna haiguste eest. TET-valgud mängivad rakkudes nii olulist rolli, kuna need mõjutavad DNA metüülimist, protsessi, mis muudab DNA lugemist ja geenide ekspressiooni.

Rao töö oli eriti oluline TET funktsiooni mõistmiseks immuunrakkudes, nagu T-rakud, B-rakud ja müeloidrakud. "Dr Rao näitas, et iga kord, kui teil on nendes rakkudes TET geeni deletsioon, näete teist agressiivset vähitüüpi," ütleb Sepulveda.

Selle uurimistöö jätkudes märkas LJI meeskond midagi kummalist: puuduvate või kahjustatud TET-valkudega rakud on samuti altid aneuploidsusele. Siin oli veel üks seos TET-valkude ja vähi vahel.

TET-funktsiooni kadumisega rakud olid altid aneuploidsusele ja vähirakud olid altid aneuploidsusele. Aga mis tuleb enne? Kas TET-funktsiooni kaotus põhjustab aneuploidsust ja vähki või on see vastupidi?

Põnev avastus

Vähi paremaks mõistmiseks pöördusid Georges ja Sepulveda mudelina hiire embrüonaalsete tüvirakkude poole. Need rakud olid loomulikult valmis kiiresti jagunema, kuid ei olnud altid vähktõve tekkeks. Teadlased pidid nägema, kuidas TET-valkude kustutamine võib asju raputada.

Georges, Sepulveda ja nende kolleegid leidsid korduvalt, et TET-deletsiooniga rakkudel tekkisid aneuploidid kolm korda sagedamini kui normaalsetel rakkudel. Need modifitseeritud rakud kaotasid geenid väga kiiresti ja juhuslikult. Teadlased suutsid näha mõju väga varajastele embrüotele, mis koosnesid vaid kaheksast rakust.

"See tõestas, et TET-i kustutamisel oli otsene mõju aneuploidsustele, " ütleb Sepulveda. "See oli väga põnev ja seda pole kunagi varem näidatud."

Järgmisena kasutasid teadlased järjestusmeetodit, mida nimetatakse RNA-seq-iks, et näha, kuidas TET-i deletsioon mõjutas teisi geene. Nad nägid teatud rakkude ja DNA replikatsiooniga seotud geenide "allareguleerimist" või sulgemist. See leid viitas sellele, et TET-i deletsioon oli suur löök normaalset rakkude jagunemist säilitavale süsteemile.

Millised geenid on siis süüdi?

Näib, et hiire embrüonaalsete tüvirakkude TET-deletsioon avaldab suurimat mõju geenile nimega Khdc3, mis oli osa süsteemist või kompleksist, mida varem uuriti selle aktiivsuse osas ootsüütide jagunemise toetamisel. Seda kompleksi ei ole hästi uuritud, kuid Khdc3 oli teadaolevalt oluline munarakkude genoomi stabiilsuse säilitamisel enne ja pärast viljastamist, samuti embrüonaalse arengu varases staadiumis.

Kui teadlased taastasid nendes rakkudes KHDC3 valgu funktsiooni, olid nad üllatunud, nähes, et taastus ka genoomi stabiilsus. Aneuploidsus pöördus tagasi. Khdc3 sisaldav kompleks on taas oma töö teinud.

Uus uuring paljastas kaks olulist fakti TET funktsiooni kaotuse kohta. Esiteks on see TET-i funktsiooni kadumine vähiga seotud aneuploidide otsene põhjus, kuna selle tulemusel vähenes Khdc3 ekspressioon. Teiseks mõjutab see TET-funktsiooni kadu embrüonaalsetes tüvirakkudes genoomi stabiilsust KHDC3-d sisaldava kompleksi kaudu.

Sepulveda juhib tähelepanu, et Khdc3 kompleks on teadaolevalt aktiivne ainult varases embrüonaalses arengus ja embrüonaalsetes tüvirakkudes. See tähendab, et isegi kui TET-puudulike vähkkasvajate puhul täheldatakse aneuploidiat, peavad teadlased ikkagi kindlaks tegema, kas need vähid reguleerivad KHDC3 üles (enamik vähktõbe kipuvad embrüonaalseid geene üles reguleerima) ja kui jah, siis kas nendes tekkivad aneuploidiad on põhjustatud ebanormaalsest KHDC3 funktsioonist.

Eelkõige on aneuploidiat täheldatud paljudes vähkkasvajates, mille puhul TET-id ei ole muteerunud, kuid need vähid võivad olla metaboolsete häirete tõttu kaotanud TET-funktsiooni.

"Genoomi ebastabiilsus vähirakkudes võib ilmneda muude geenide kui Khdc3 kaudu, kuid sarnase regulatiivse mehhanismi kaudu, mis hõlmab ka muutusi DNA metüülimismustrites, " ütleb Sepulveda. "See, kas TET-ga seotud vähid tekitavad aneuploidiat muude geenide kui Khdc3 düsreguleerimise tõttu, on endiselt lahtine küsimus."

Tulevikus loodab Sepulveda täpselt paljastada, kuidas Khdc3 kompleks soodustab genoomi stabiilsust TET-valkudest allavoolu embrüonaalsetes tüvirakkudes.

Allikas:

La Jolla Immunoloogia Instituut

Viide:

Georges, RO et al. (2022) TET-ensüümide äge deletsioon põhjustab Khdc3 ekspressiooni vähenemise kaudu hiire embrüonaalsete tüvirakkude aneuploidsust. Loodussuhtlus. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.