Uusi läpimurto sen ymmärtämisessä, kuinka tiettyjen geenien poistaminen voi johtaa syövän kasvuun

Uusi läpimurto sen ymmärtämisessä, kuinka tiettyjen geenien poistaminen voi johtaa syövän kasvuun

Geneettiset mutaatiot aiheuttavat syöpää. Jotkut mutaatiot sekoittavat geneettistä koodia, toiset johtuvat avaingeenien deleetiosta.

La Jolla Institute for Immunology (LJI) -instituutissa tutkijat ovat tehneet suuren läpimurron ymmärtäessään, kuinka TET-proteiineja koodaavien geenien poistaminen voi johtaa syövän kasvuun. Heidän uusi tutkimuksensa, joka julkaistiin Nature Communicationsissa, on ensimmäinen, joka osoittaa välittömät seuraukset kaikkien kolmen TET-perheen geenin poistamisesta hiiren alkion kantasoluista.

Käyttämällä tätä hiirimallia tutkijat havaitsivat, että TET-proteiinit ovat ratkaisevan tärkeitä sen varmistamiseksi, että solun ja DNA:n replikaatioprosessi tapahtuu sujuvasti. Ilman TET-proteiineja tärkeitä geenejä menetetään, mikä johtaa mutaatioihin tai aneuploidioihin (an-new-trick-dees).

Aneuploidiat ovat tapauksia, joissa geneettistä materiaalia lisätään tai poistetaan suuressa mittakaavassa. Soluilta, joilla on aneuploidia, puuttuu vain yksi geeni. Sen sijaan koko kromosomin geenit menetetään.

Aneuploidiat ovat syöpäsolujen yleinen piirre."

Hugo Sepulveda, Ph.D., tutkijatohtori LJI:ssä

Tämän suoran yhteyden paljastaminen TET-toiminnan menettämisen ja aneuploidioiden välillä on tärkeä löytö solubiologian alalla ja antaa tutkijoille vihjeen siitä, kuinka löytää geenejä, jotka tukevat syövän kehittymistä. "Voimme nyt ymmärtää aneuploidian kehittymisen taustalla olevat mekanismit, vaikka emme voi sanoa, että nämä muutokset tapahtuvat aina samojen geenien kautta muissa solutyypeissä", sanoo LJI:n tohtoritutkija Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda johti tutkimusta yhdessä entisen LJI-tutkinnon suorittaneen Romain Georgesin, Ph.D.:n kanssa, joka loi hiirimallin ja johti kantasolut projektia varten. LJI:n professori Anjana Rao, Ph.D., toimi tutkimuksen vanhempina kirjoittajana.

Mitä ovat TET-proteiinit?

Harvardin tutkijana Rao yhdessä tohtori Mamta Tahilianin ja tohtori L. Aravindin kanssa löysivät TET-proteiiniperheen. Heidän työnsä on sittemmin osoittanut, että TET-proteiinit ovat avaintoimijoita solujen kasvussa ja kehityksessä. TET-proteiinit voivat suojata syöpää aiheuttavilta mutaatioilta ja jopa tulehduksilta ja sydän- ja verisuonitaudeilta. TET-proteiineilla on niin tärkeä rooli soluissa, koska ne vaikuttavat DNA:n metylaatioon, prosessiin, joka muuttaa DNA:n lukemista ja geenien ilmentymistä.

Raon työ oli erityisen tärkeää TET-toiminnan ymmärtämiseksi immuunisoluissa, kuten T-soluissa, B-soluissa ja myeloidisoluissa. "Tohtori Rao osoitti, että joka kerta kun sinulla on TET-geenin deleetio näissä soluissa, näet toisen aggressiivisen syövän kehittymisen", Sepulveda sanoo.

Tämän tutkimuksen jatkuessa LJI-tiimi huomasi jotain outoa: solut, joissa TET-proteiineja puuttuivat tai ovat heikentyneet, ovat myös alttiita aneuploidialle. Tässä oli toinen yhteys TET-proteiinien ja syövän välillä.

Solut, joilla oli TET-toiminnan menetys, olivat alttiita aneuploidialle, ja syöpäsolut olivat alttiita aneuploidialle. Mutta mikä tulee ensin? Aiheuttaako TET:n toiminnan menetys aneuploidiaa ja syöpää vai onko se päinvastoin?

Jännittävä löytö

Ymmärtääkseen syöpää paremmin Georges ja Sepulveda käyttivät mallina hiiren alkion kantasoluja. Nämä solut olivat luonnostaan ​​halukkaita jakautumaan nopeasti, mutta ne eivät olleet alttiita syövän kehittymiselle. Tutkijoiden täytyi nähdä, kuinka TET-proteiinien poistaminen voi ravistaa asioita.

Georges, Sepulveda ja heidän kollegansa havaitsivat toistuvasti, että solut, joissa oli TET-deleetio, kehittivät aneuploidia kolme kertaa useammin kuin normaalit solut. Nämä modifioidut solut menettivät geenejä hyvin nopeasti ja satunnaisesti. Tutkijat pystyivät näkemään vaikutukset hyvin varhaisissa alkioissa, jotka koostuivat vain kahdeksasta solusta.

"Tämä osoitti, että TET-deleetiolla oli suora vaikutus aneuploidioihin", Sepulveda sanoo. "Se oli erittäin jännittävää, eikä sitä ole koskaan esitetty."

Seuraavaksi tutkijat siirtyivät sekvensointitekniikkaan nimeltä RNA-seq nähdäkseen, kuinka TET-deleetio vaikutti muihin geeneihin. He näkivät tiettyjen solu- ja DNA-replikaatioon liittyvien geenien "alassäätelyn" tai sammumisen. Tämä havainto viittasi siihen, että TET-deleetio oli suuri isku järjestelmälle, joka ylläpitää normaalia solunjakautumista.

Joten mitkä geenit ovat syyllisiä?

TET-deleetiolla hiiren alkion kantasoluissa näyttää olevan suurin vaikutus Khdc3-nimiseen geeniin, joka oli osa järjestelmää tai kompleksia, jonka oosyyttien jakautumisen tukemisesta on aiemmin tutkittu. Tätä kompleksia ei ole tutkittu hyvin, mutta Khdc3:n tiedettiin olevan tärkeä genomin stabiilisuuden ylläpitämisessä munasoluissa ennen hedelmöitystä ja sen jälkeen sekä alkionkehityksen alkuvaiheissa.

Kun tutkijat palauttivat KHDC3-proteiinin toiminnan näissä soluissa, he olivat yllättyneitä nähdessään, että myös genomin vakaus palasi. Aneuploidia kääntyi päinvastaiseksi. Khdc3:n sisältävä kompleksi on taas tehnyt tehtävänsä.

Uusi tutkimus paljasti kaksi tärkeää tosiasiaa TET:n toiminnan menetyksestä. Ensinnäkin tämä TET-toiminnan menetys on suora syy syöpään liittyviin aneuploidioihin, koska se johti vähentyneeseen Khdc3-ekspressioon. Toiseksi tämä TET-toiminnan menetys alkion kantasoluissa vaikuttaa genomin vakauteen KHDC3:a sisältävän kompleksin kautta.

Sepulveda huomauttaa, että Khdc3-kompleksin tiedetään olevan aktiivinen vain alkion varhaisessa kehityksessä ja alkion kantasoluissa. Tämä tarkoittaa, että vaikka aneuploidioita havaitaan TET-puutteellisissa syövissä, tutkijoiden on silti selvitettävä, säätelevätkö nämä syövät KHDC3:a (useimmilla syövillä on taipumus lisätä alkion geenejä) ja jos näin on, johtuvatko niiden kehittämät aneuploidiat KHDC3:n poikkeavasta toiminnasta.

Erityisesti aneuploidioita havaitaan useissa syövissä, joissa TET:t eivät ole mutatoituneita, mutta nämä syövät ovat saattaneet menettää TET-toiminnan aineenvaihduntahäiriöiden vuoksi.

"Genomin epävakaus syöpäsoluissa voi tapahtua muiden geenien kuin Khdc3:n kautta, mutta samanlaisen säätelymekanismin kautta, joka sisältää myös muutoksia DNA:n metylaatiomalleissa", Sepulveda sanoo. "On edelleen avoin kysymys, kehittyvätkö TET:hen liittyvät syövät aneuploidioita säätelemällä muita geenejä kuin Khdc3:a."

Tulevaisuudessa Sepulveda toivoo paljastavansa tarkalleen, kuinka Khdc3-kompleksi edistää genomin vakautta TET-proteiineista alavirtaan alkion kantasoluissa.

Lähde:

La Jolla Immunologian instituutti

Viite:

Georges, RO, et ai. (2022) TET-entsyymien akuutti deleetio johtaa aneuploidiaan hiiren alkion kantasoluissa Khdc3:n vähentyneen ilmentymisen kautta. Luontoviestintä. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.