Percée neuve dans la compréhension de la façon dont la suppression de certains gènes peut conduire à la croissance du cancer

Percée neuve dans la compréhension de la façon dont la suppression de certains gènes peut conduire à la croissance du cancer

Les mutations génétiques provoquent le cancer. Certaines mutations bouleversent le code génétique, d’autres résultent de la suppression de gènes clés.

À l'Institut d'immunologie de La Jolla (LJI), des chercheurs ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension de la manière dont la suppression des gènes codant pour les protéines TET peut conduire à la croissance du cancer. Leur nouvelle étude, publiée dans Nature Communications, est la première à montrer les conséquences immédiates de la suppression des trois gènes de la famille TET dans les cellules souches embryonnaires de souris.

En utilisant ce modèle de souris, les chercheurs ont découvert que les protéines TET sont essentielles au bon fonctionnement du processus de réplication des cellules et de l’ADN. Sans protéines TET, des gènes importants sont perdus, entraînant des mutations ou des aneuploïdies (un nouveau truc).

Les aneuploïdies sont des cas dans lesquels du matériel génétique est ajouté ou supprimé à grande échelle. Les cellules aneuploïdies ne manquent pas seulement d’un gène. Au lieu de cela, les gènes d’un chromosome entier sont perdus.

Les aneuploïdies sont une caractéristique commune des cellules cancéreuses.

Hugo Sepulveda, Ph.D., chercheur postdoctoral au LJI

La découverte de ce lien direct entre la perte de fonction du TET et les aneuploïdies est une découverte importante dans le domaine de la biologie cellulaire et donne aux chercheurs un indice sur la façon de trouver les gènes qui soutiennent le développement du cancer. "Nous pouvons maintenant comprendre les mécanismes à l'origine du développement de l'aneuploïdie, même si nous ne pouvons pas dire que ces changements se produisent toujours par les mêmes gènes dans d'autres types de cellules", explique Hugo Sepulveda, Ph.D, chercheur postdoctoral au LJI.

Sepulveda a dirigé la recherche aux côtés de Romain Georges, Ph.D., ancien boursier postdoctoral du LJI, qui a créé le modèle de souris et dérivé les cellules souches pour le projet. Le professeur Anjana Rao, Ph.D. du LJI, a été l'auteur principal de l'étude.

Que sont les protéines TET ?

En tant que chercheur à Harvard, Rao, avec Mamta Tahiliani, Ph.D., et L. Aravind, Ph.D., ont découvert la famille des protéines TET. Leurs travaux ont depuis montré que les protéines TET jouent un rôle clé dans la croissance et le développement cellulaire. Les protéines TET peuvent protéger contre les mutations cancérigènes et même contre l’inflammation et les maladies cardiovasculaires. Les protéines TET jouent un rôle très important dans les cellules car elles influencent la méthylation de l'ADN, un processus qui modifie la façon dont l'ADN est lu et les gènes sont exprimés.

Le travail de Rao était particulièrement important pour comprendre la fonction TET dans les cellules immunitaires telles que les cellules T, les cellules B et les cellules myéloïdes. "Le Dr Rao a montré que chaque fois qu'un gène TET est délété dans ces cellules, on assiste au développement d'un autre type de cancer agressif", explique Sepulveda.

Alors que cette recherche se poursuivait, l’équipe du LJI a remarqué quelque chose d’étrange : les cellules dont les protéines TET sont manquantes ou altérées sont également sujettes à l’aneuploïdie. Voici un autre lien entre les protéines TET et le cancer.

Les cellules présentant une perte de fonction du TET étaient sujettes à l'aneuploïdie et les cellules cancéreuses étaient sujettes à l'aneuploïdie. Mais qu’est-ce qui vient en premier ? La perte de fonction du TET déclenche-t-elle l'aneuploïdie et le cancer ou est-ce l'inverse ?

Une découverte passionnante

Pour mieux comprendre le cancer, Georges et Sepulveda se sont tournés vers les cellules souches embryonnaires de souris comme modèle. Ces cellules étaient naturellement disposées à se diviser rapidement mais n’étaient pas sujettes au développement d’un cancer. Les chercheurs devaient voir comment la suppression des protéines TET pourrait faire bouger les choses.

Georges, Sepulveda et leurs collègues ont constaté à plusieurs reprises que les cellules présentant une délétion TET développaient des aneuploïdies trois fois plus souvent que les cellules normales. Ces cellules modifiées ont perdu leurs gènes très rapidement et de manière aléatoire. Les scientifiques ont pu constater les effets sur des embryons très précoces, composés de seulement huit cellules.

"Cela a prouvé que la suppression du TET avait un effet direct sur les aneuploïdies", explique Sepulveda. "C'était très excitant et cela n'a jamais été montré auparavant."

Ensuite, les chercheurs se sont tournés vers une technique de séquençage appelée RNA-seq pour voir comment la suppression du TET affectait d’autres gènes. Ils ont constaté une « régulation négative » ou un arrêt de certains gènes associés à la réplication des cellules et de l’ADN. Cette découverte suggère que la suppression de TET constitue un coup dur pour un système qui maintient la division cellulaire normale.

Alors, quels gènes sont responsables ?

La suppression de TET dans les cellules souches embryonnaires de souris semble avoir le plus grand effet sur un gène appelé Khdc3, qui faisait partie d'un système ou d'un complexe précédemment étudié pour son activité dans le soutien de la division des ovocytes. Ce complexe n'est pas bien étudié, mais Khdc3 était connu pour son rôle important dans le maintien de la stabilité du génome des ovocytes avant et après la fécondation ainsi que dans les premiers stades du développement embryonnaire.

Lorsque les chercheurs ont restauré la fonction de la protéine KHDC3 dans ces cellules, ils ont été surpris de constater que la stabilité du génome était également revenue. L'aneuploïdie a été inversée. Le complexe qui comprend Khdc3 a encore fait son travail.

La nouvelle étude a révélé deux faits importants sur la perte de fonction du TET. Premièrement, cette perte de fonction du TET est une cause directe des aneuploïdies associées au cancer, car elle entraîne une expression réduite de Khdc3. Deuxièmement, cette perte de fonction du TET dans les cellules souches embryonnaires affecte la stabilité du génome via un complexe contenant KHDC3.

Sepulveda souligne que le complexe Khdc3 est connu pour être actif uniquement au début du développement embryonnaire et dans les cellules souches embryonnaires. Cela signifie que même si des aneuploïdies sont observées dans les cancers déficients en TET, les scientifiques doivent encore déterminer si ces cancers régulent positivement KHDC3 (la plupart des cancers ont tendance à réguler positivement les gènes embryonnaires) et, si c'est le cas, si les aneuploïdies qu'ils développent sont causées par une fonction aberrante de KHDC3.

En particulier, des aneuploïdies sont observées dans de nombreux cancers dans lesquels les TET ne sont pas mutés, mais ces cancers peuvent avoir perdu la fonction TET en raison de troubles métaboliques.

"L'instabilité du génome dans les cellules cancéreuses pourrait se produire par des gènes autres que Khdc3, mais par un mécanisme de régulation similaire qui implique également des changements dans les modèles de méthylation de l'ADN", explique Sepulveda. "La question de savoir si les cancers associés au TET développent des aneuploïdies en dérégulant des gènes autres que Khdc3 reste une question ouverte."

À l’avenir, Sepulveda espère découvrir exactement comment le complexe Khdc3 favorise la stabilité du génome en aval des protéines TET dans les cellules souches embryonnaires.

Source:

Institut d'immunologie de La Jolla

Référence:

Georges, RO, et coll. (2022) La suppression aiguë des enzymes TET entraîne une aneuploïdie dans les cellules souches embryonnaires de souris en raison d'une diminution de l'expression de Khdc3. Communication naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

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