Novo otkriće u razumijevanju kako brisanje određenih gena može dovesti do rasta raka

Novo otkriće u razumijevanju kako brisanje određenih gena može dovesti do rasta raka

Genetske mutacije uzrokuju rak. Neke mutacije miješaju genetski kod, druge proizlaze iz brisanja ključnih gena.

Na Institutu za imunologiju La Jolla (LJI), istraživači su napravili veliki napredak u razumijevanju kako brisanje gena koji kodiraju TET proteine ​​može dovesti do rasta raka. Njihova nova studija, objavljena u časopisu Nature Communications, prva je koja pokazuje neposredne posljedice brisanja sva tri gena obitelji TET u matičnim stanicama mišjih embrija.

Koristeći ovaj mišji model, istraživači su otkrili da su TET proteini presudni za osiguravanje glatkog odvijanja procesa replikacije stanica i DNK. Bez TET proteina, važni geni se gube, što dovodi do mutacija ili aneuploidija (an-new-trick-dees).

Aneuploidije su slučajevi u kojima se genetski materijal dodaje ili uklanja u velikoj mjeri. Stanicama s aneuploidijama ne nedostaje samo jedan gen. Umjesto toga, geni na cijelom kromosomu su izgubljeni.

Aneuploidije su uobičajena značajka stanica raka.”

Hugo Sepulveda, dr. sc., poslijedoktorand na LJI

Otkrivanje ove izravne veze između gubitka funkcije TET-a i aneuploidija važno je otkriće u području stanične biologije i daje istraživačima naznaku kako pronaći gene koji podržavaju razvoj raka. "Sada možemo razumjeti mehanizme koji stoje iza razvoja aneuploidije, iako ne možemo reći da se te promjene uvijek događaju putem istih gena u drugim tipovima stanica", kaže LJI postdoktorand Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda je vodio istraživanje zajedno s bivšim postdoktorskim suradnikom LJI Romainom Georgesom, Ph.D., koji je stvorio model miša i izveo matične stanice za projekt. Anjana Rao, profesorica LJI, bila je viša autorica studije.

Što su TET proteini?

Kao istraživač na Harvardu, Rao je zajedno s Mamtom Tahiliani, Ph.D., i L. Aravind, Ph.D., otkrio obitelj proteina TET. Njihov je rad od tada pokazao da su TET proteini ključni igrači u rastu i razvoju stanica. TET proteini mogu zaštititi od mutacija koje uzrokuju rak, pa čak i od upala i kardiovaskularnih bolesti. TET proteini igraju tako važnu ulogu u stanicama jer utječu na metilaciju DNK, proces koji mijenja način na koji se DNK čita i izražavaju geni.

Raov rad bio je osobito važan za razumijevanje funkcije TET-a u imunološkim stanicama kao što su T-stanice, B-stanice i mijeloične stanice. "Dr. Rao je pokazao da svaki put kada imate brisanje TET gena u tim stanicama, vidite razvoj drugog agresivnog tipa raka", kaže Sepulveda.

Kako se ovo istraživanje nastavljalo, LJI tim je primijetio nešto čudno: stanice s nedostajućim ili oštećenim TET proteinima također su sklone aneuploidiji. Ovdje je bila još jedna veza između TET proteina i raka.

Stanice s gubitkom funkcije TET bile su sklone aneuploidiji, a stanice raka bile su sklone aneuploidiji. Ali što je prvo? Pokreće li gubitak funkcije TET-a aneuploidiju i rak ili je obrnuto?

Uzbudljivo otkriće

Kako bi bolje razumjeli rak, Georges i Sepulveda okrenuli su se matičnim stanicama mišjih embrija kao modelu. Te su stanice bile prirodno spremne brzo se dijeliti, ali nisu bile sklone razvoju raka. Istraživači su morali vidjeti kako bi brisanje TET proteina moglo uzdrmati stvari.

Georges, Sepulveda i njihovi kolege opetovano su otkrili da stanice s TET delecijom razvijaju aneuploidije tri puta češće od normalnih stanica. Ove modificirane stanice izgubile su gene vrlo brzo i nasumično. Znanstvenici su mogli vidjeti učinke na vrlo ranim embrijima koji su se sastojali od samo osam stanica.

"Ovo je dokazalo da je TET delecija imala izravan učinak na aneuploidije", kaže Sepulveda. “Bilo je vrlo uzbudljivo i nikada prije nije prikazano.”

Zatim su se istraživači okrenuli tehnici sekvenciranja nazvanoj RNA-seq kako bi vidjeli kako je TET delecija utjecala na druge gene. Vidjeli su "smanjenje" ili gašenje određenih gena povezanih s replikacijom stanica i DNK. Ovo otkriće sugerira da je brisanje TET-a veliki udarac sustavu koji održava normalnu diobu stanica.

Dakle, koji su geni krivi?

Čini se da delecija TET-a u matičnim stanicama mišjih embrija ima najveći učinak na gen nazvan Khdc3, koji je bio dio sustava ili kompleksa koji je prethodno proučavan zbog svoje aktivnosti u podržavanju diobe jajnih stanica. Ovaj kompleks nije dobro proučen, ali poznato je da je Khdc3 važan u održavanju stabilnosti genoma u oocitima prije i nakon oplodnje, kao i u ranim fazama embrionalnog razvoja.

Kada su istraživači obnovili funkciju proteina KHDC3 u tim stanicama, bili su iznenađeni kad su vidjeli da se vratila i stabilnost genoma. Aneuploidija je bila obrnuta. Kompleks koji uključuje Khdc3 ponovno je odradio svoj posao.

Nova studija otkrila je dvije važne činjenice o gubitku funkcije TET-a. Prvo, ovaj gubitak funkcije TET-a izravan je uzrok aneuploidija povezanih s rakom, jer je rezultirao smanjenom ekspresijom Khdc3. Drugo, ovaj gubitak funkcije TET-a u embrionalnim matičnim stanicama utječe na stabilnost genoma putem kompleksa koji sadrži KHDC3.

Sepulveda ističe da je poznato da je kompleks Khdc3 aktivan samo u ranom embrionalnom razvoju iu embrionalnim matičnim stanicama. To znači da čak i ako se uoče aneuploidije kod karcinoma s nedostatkom TET-a, znanstvenici i dalje moraju utvrditi reguliraju li ti karcinomi KHDC3 (većina karcinoma ima tendenciju pojačane regulacije embrionalnih gena) i, ako je tako, jesu li aneuploidije koje razvijaju uzrokovane nenormalnom funkcijom KHDC3.

Konkretno, aneuploidije se opažaju u brojnim vrstama raka kod kojih TET-i nisu mutirani, ali ti su oblici raka možda izgubili funkciju TET-a zbog metaboličkih poremećaja.

"Nestabilnost genoma u stanicama raka mogla bi se pojaviti kroz gene koji nisu Khdc3, ali kroz sličan regulatorni mehanizam koji također uključuje promjene u obrascima metilacije DNA", kaže Sepulveda. "Još uvijek je otvoreno pitanje razvijaju li karcinomi povezani s TET-om aneuploidije disregulacijom gena osim Khdc3."

Sepulveda se nada da će u budućnosti točno otkriti kako kompleks Khdc3 potiče stabilnost genoma nizvodno od TET proteina u embrionalnim matičnim stanicama.

Izvor:

Imunološki institut La Jolla

Referenca:

Georges, RO, et al. (2022) Akutna delecija enzima TET dovodi do aneuploidije u mišjim embrionalnim matičnim stanicama kroz smanjenu ekspresiju Khdc3. Komunikacija s prirodom. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.