Új áttörés annak megértésében, hogy bizonyos gének törlése miként vezethet rák növekedéséhez

Új áttörés annak megértésében, hogy bizonyos gének törlése miként vezethet rák növekedéséhez

A genetikai mutációk rákot okoznak. Egyes mutációk megkeverik a genetikai kódot, mások a kulcsgének törléséből származnak.

A La Jolla Immunológiai Intézetben (LJI) a kutatók jelentős áttörést értek el annak megértésében, hogy a TET fehérjéket kódoló gének törlése miként vezethet rák növekedéséhez. A Nature Communications-ben megjelent új tanulmányuk az első, amely bemutatja a TET család mindhárom génjének egérembrionális őssejtekből való törlésének közvetlen következményeit.

Ezzel az egérmodellel a kutatók felfedezték, hogy a TET-fehérjék kulcsfontosságúak a sejt- és DNS-replikáció zökkenőmentes lebonyolításában. TET fehérjék nélkül fontos gének elvesznek, ami mutációkhoz vagy aneuploidiákhoz (an-new-trick-dees) vezet.

Az aneuploidiák olyan esetek, amikor a genetikai anyagot nagy mennyiségben adják hozzá vagy távolítják el. Az aneuploidiákkal küzdő sejtekből nem csak egy gén hiányzik. Ehelyett a teljes kromoszómán lévő gének elvesznek.

Az aneuploidiák a rákos sejtek gyakori jellemzői."

Hugo Sepulveda, Ph.D., az LJI posztdoktori kutatója

A TET funkcióvesztése és az aneuploidiák közötti közvetlen kapcsolat feltárása fontos felfedezés a sejtbiológia területén, és támpontot ad a kutatóknak a rák kialakulását támogató gének megtalálásához. „Most már megértjük az aneuploidia kialakulásának hátterében álló mechanizmusokat, bár nem mondhatjuk, hogy ezek a változások mindig ugyanazon gének révén mennek végbe más sejttípusokban” – mondja Hugo Sepulveda, az LJI posztdoktori kutatója, Ph.D.

Sepulveda a kutatást az LJI egykori posztdoktori munkatársával, Romain Georges-szal, Ph.D.-vel együtt vezette, aki megalkotta az egérmodellt és származtatta az őssejteket a projekthez. Az LJI professzora, Anjana Rao Ph.D. a tanulmány vezető szerzőjeként szolgált.

Mik azok a TET fehérjék?

A Harvard kutatójaként Rao államban, Mamta Tahiliani Ph.D.-vel és L. Aravinddal, Ph.D.-vel együtt felfedezték a TET fehérjecsaládot. Munkájuk azóta kimutatta, hogy a TET fehérjék kulcsszerepet játszanak a sejtnövekedésben és -fejlődésben. A TET fehérjék védelmet nyújtanak a rákot okozó mutációk ellen, sőt a gyulladások és a szív- és érrendszeri betegségek ellen is. A TET fehérjék azért játszanak ilyen fontos szerepet a sejtekben, mert befolyásolják a DNS metilációját, amely folyamat megváltoztatja a DNS olvasását és a gének expresszióját.

Rao munkája különösen fontos volt az immunsejtek, például a T-sejtek, B-sejtek és mieloid sejtek TET-funkcióinak megértéséhez. "Dr. Rao megmutatta, hogy minden alkalommal, amikor egy TET-gén delécióját észleli ezekben a sejtekben, egy újabb agresszív ráktípus kialakulását észleli" - mondja Sepulveda.

A kutatás folytatása során az LJI csapata valami furcsaságot észlelt: a hiányzó vagy károsodott TET fehérjékkel rendelkező sejtek szintén hajlamosak az aneuploidiára. Itt volt egy másik kapcsolat a TET fehérjék és a rák között.

A TET funkcióvesztést mutató sejtek hajlamosak voltak az aneuploidiára, a rákos sejtek pedig az aneuploidiára. De mi jön előbb? A TET funkcióvesztése aneuploidiát és rákot vált ki, vagy fordítva?

Izgalmas felfedezés

A rák jobb megértése érdekében Georges és Sepulveda az egérembrionális őssejtekhez fordult modellként. Ezek a sejtek természetesen készek voltak a gyors osztódásra, de nem voltak hajlamosak a rák kialakulására. A kutatóknak látniuk kellett, hogy a TET fehérjék törlése hogyan rázhatja fel a dolgokat.

Georges, Sepulveda és kollégáik ismételten azt találták, hogy a TET-delécióval rendelkező sejtekben háromszor gyakrabban alakultak ki aneuploidiák, mint a normál sejtek. Ezek a módosított sejtek nagyon gyorsan és véletlenszerűen veszítettek el géneket. A tudósok a nagyon korai embriókban észlelték a hatásokat, amelyek mindössze nyolc sejtből álltak.

"Ez bebizonyította, hogy a TET-törlés közvetlen hatással volt az aneuploidiákra" - mondja Sepulveda. "Nagyon izgalmas volt, és még soha nem mutatták be."

Ezután a kutatók az RNA-seq nevű szekvenálási technikához fordultak, hogy megtudják, hogyan hat a TET deléció más génekre. Látták a sejt- és DNS-replikációhoz kapcsolódó bizonyos gének „leszabályozását” vagy leállását. Ez a megállapítás arra utalt, hogy a TET deléció komoly csapást mért a normális sejtosztódást fenntartó rendszerre.

Tehát melyik gének a hibásak?

Úgy tűnik, hogy az egérembrionális őssejtekben a TET deléció a Khdc3 génre gyakorolja a legnagyobb hatást, amely egy olyan rendszer vagy komplexum része, amelyet korábban vizsgáltak a peteosztódást támogató aktivitása miatt. Ezt a komplexet nem vizsgálták jól, de a Khdc3 fontos szerepet játszik a petesejtek genom stabilitásának fenntartásában a megtermékenyítés előtt és után, valamint az embrionális fejlődés korai szakaszában.

Amikor a kutatók helyreállították a KHDC3 fehérje funkcióját ezekben a sejtekben, meglepődve látták, hogy a genom stabilitása is visszatért. Az aneuploidia megfordult. A Khdc3-at magában foglaló komplexum ismét elvégezte a dolgát.

Az új tanulmány két fontos tényt tárt fel a TET funkcióvesztéséről. Először is, ez a TET funkcióvesztés közvetlen oka a rákkal kapcsolatos aneuploidiáknak, mivel csökkent Khdc3 expressziót eredményezett. Másodszor, ez a TET funkcióvesztés az embrionális őssejtekben egy KHDC3-tartalmú komplexen keresztül befolyásolja a genom stabilitását.

Sepulveda rámutat, hogy a Khdc3 komplexről ismert, hogy csak a korai embrionális fejlődésben és az embrionális őssejtekben aktív. Ez azt jelenti, hogy még ha aneuploidiákat is észlelnek a TET-hiányos rákban, a tudósoknak még mindig meg kell határozniuk, hogy ezek a rákok felszabályozzák-e a KHDC3-at (a legtöbb rák hajlamos az embrionális géneket), és ha igen, az általuk kialakult aneuploidiákat a KHDC3 rendellenes működése okozza-e.

Különösen az aneuploidiát figyelték meg számos olyan rák esetében, amelyekben a TET-ek nem mutáltak, de ezek a rákok anyagcserezavarok miatt elveszíthették a TET-funkciót.

"A rákos sejtekben a genom instabilitása a Khdc3-on kívül más géneken keresztül is előfordulhat, de egy hasonló szabályozó mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja a DNS-metilációs minták változásait is" - mondja Sepulveda. "Még mindig nyitott kérdés, hogy a TET-hez kapcsolódó rákos megbetegedések a Khdc3-on kívüli gének diszregulációja miatt kialakulnak-e aneuploidiák."

A jövőben a Sepulveda azt reméli, hogy pontosan felfedi, hogy a Khdc3 komplex hogyan segíti elő a genom stabilitását a TET fehérjék után az embrionális őssejtekben.

Forrás:

La Jolla Immunológiai Intézet

Referencia:

Georges, RO, et al. (2022) A TET enzimek akut deléciója aneuploidiához vezet az egér embrionális őssejtekben a Khdc3 csökkent expressziója révén. A természet kommunikációja. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.