Nuovo passo avanti nella comprensione di come l’eliminazione di determinati geni può portare alla crescita del cancro

Nuovo passo avanti nella comprensione di come l’eliminazione di determinati geni può portare alla crescita del cancro

Le mutazioni genetiche provocano il cancro. Alcune mutazioni mescolano il codice genetico, altre derivano dalla cancellazione di geni chiave.

Presso l’Istituto di immunologia (LJI) di La Jolla, i ricercatori hanno compiuto un importante passo avanti nella comprensione di come la cancellazione dei geni che codificano per le proteine ​​TET possa portare alla crescita del cancro. Il loro nuovo studio, pubblicato su Nature Communications, è il primo a mostrare le conseguenze immediate dell’eliminazione di tutti e tre i geni della famiglia TET nelle cellule staminali embrionali di topo.

Utilizzando questo modello murino, i ricercatori hanno scoperto che le proteine ​​TET sono fondamentali per garantire che il processo di replicazione delle cellule e del DNA avvenga senza intoppi. Senza le proteine ​​TET, geni importanti vengono persi, portando a mutazioni o aneuploidie (un nuovo trucco).

Le aneuploidie sono casi in cui viene aggiunto o rimosso materiale genetico su larga scala. Le cellule con aneuploidie non mancano solo di un gene. Invece, i geni di un intero cromosoma vengono persi.

Le aneuploidie sono una caratteristica comune delle cellule tumorali”.

Hugo Sepulveda, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso LJI

Scoprire questo legame diretto tra la perdita di funzione del TET e le aneuploidie è una scoperta importante nel campo della biologia cellulare e fornisce ai ricercatori un indizio su come trovare i geni che supportano lo sviluppo del cancro. "Ora possiamo comprendere i meccanismi alla base dello sviluppo dell'aneuploidia, anche se non possiamo dire che questi cambiamenti avvengano sempre attraverso gli stessi geni in altri tipi di cellule", afferma il ricercatore postdottorato della LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda ha guidato la ricerca insieme all'ex ricercatore post-dottorato della LJI Romain Georges, Ph.D., che ha creato il modello murino e ha derivato le cellule staminali per il progetto. La professoressa Anjana Rao, Ph.D. della LJI, è stata l'autrice senior dello studio.

Cosa sono le proteine ​​TET?

Come ricercatore ad Harvard, Rao, insieme a Mamta Tahiliani, Ph.D., e L. Aravind, Ph.D., ha scoperto la famiglia delle proteine ​​TET. Da allora il loro lavoro ha dimostrato che le proteine ​​TET svolgono un ruolo chiave nella crescita e nello sviluppo cellulare. Le proteine ​​TET possono proteggere dalle mutazioni che causano il cancro e persino dalle infiammazioni e dalle malattie cardiovascolari. Le proteine ​​TET svolgono un ruolo così importante nelle cellule perché influenzano la metilazione del DNA, un processo che cambia il modo in cui il DNA viene letto e i geni vengono espressi.

Il lavoro di Rao è stato particolarmente importante per comprendere la funzione TET nelle cellule immunitarie come le cellule T, le cellule B e le cellule mieloidi. "Il dottor Rao ha dimostrato che ogni volta che si verifica una delezione di un gene TET in queste cellule, si vede lo sviluppo di un altro tipo aggressivo di cancro", afferma Sepulveda.

Mentre la ricerca continuava, il team LJI ha notato qualcosa di strano: anche le cellule con proteine ​​TET mancanti o alterate sono soggette ad aneuploidia. Ecco un'altra connessione tra le proteine ​​TET e il cancro.

Le cellule con perdita di funzione del TET erano soggette ad aneuploidia e le cellule tumorali erano soggette ad aneuploidia. Ma cosa viene prima? La perdita della funzione del TET innesca aneuploidia e cancro o è il contrario?

Una scoperta emozionante

Per comprendere meglio il cancro, Georges e Sepulveda si sono rivolti alle cellule staminali embrionali di topo come modello. Queste cellule erano naturalmente disposte a dividersi rapidamente ma non erano inclini a sviluppare il cancro. I ricercatori avevano bisogno di vedere come l’eliminazione delle proteine ​​TET avrebbe potuto dare una scossa alla situazione.

Georges, Sepulveda e i loro colleghi hanno ripetutamente scoperto che le cellule con delezione di TET sviluppavano aneuploidie tre volte più spesso delle cellule normali. Queste cellule modificate hanno perso i geni molto rapidamente e in modo casuale. Gli scienziati sono stati in grado di osservare gli effetti negli embrioni molto precoci, costituiti da sole otto cellule.

"Ciò ha dimostrato che la delezione del TET ha avuto un effetto diretto sulle aneuploidie", afferma Sepulveda. "È stato molto emozionante e non è mai stato mostrato prima."

Successivamente, i ricercatori si sono rivolti a una tecnica di sequenziamento chiamata RNA-seq per vedere come la delezione di TET influenzava altri geni. Hanno osservato una “downregulation” o arresto di alcuni geni associati alla replicazione cellulare e del DNA. Questa scoperta ha suggerito che la cancellazione di TET è stata un duro colpo per un sistema che mantiene la normale divisione cellulare.

Quindi quali sono i geni da incolpare?

La delezione di TET nelle cellule staminali embrionali di topo sembra avere l'effetto maggiore su un gene chiamato Khdc3, che faceva parte di un sistema o complesso precedentemente studiato per la sua attività nel supportare la divisione degli ovociti. Questo complesso non è ben studiato, ma è noto che Khdc3 è importante nel mantenimento della stabilità del genoma negli ovociti prima e dopo la fecondazione, nonché nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.

Quando i ricercatori hanno ripristinato la funzione della proteina KHDC3 in queste cellule, sono rimasti sorpresi nel vedere che è tornata anche la stabilità del genoma. L'aneuploidia era invertita. Il complesso che comprende Khdc3 ha nuovamente svolto il suo lavoro.

Il nuovo studio ha rivelato due fatti importanti sulla perdita di funzione del TET. Innanzitutto, questa perdita di funzione del TET è una causa diretta delle aneuploidie associate al cancro, poiché ha provocato una ridotta espressione di Khdc3. In secondo luogo, questa perdita di funzione del TET nelle cellule staminali embrionali influisce sulla stabilità del genoma attraverso un complesso contenente KHDC3.

Sepulveda sottolinea che è noto che il complesso Khdc3 è attivo solo nelle prime fasi dello sviluppo embrionale e nelle cellule staminali embrionali. Ciò significa che anche se si osservano aneuploidie nei tumori con deficit di TET, gli scienziati devono ancora determinare se questi tumori sovraregolano KHDC3 (la maggior parte dei tumori tende a sovraregolare i geni embrionali) e, in tal caso, se le aneuploidie che sviluppano sono causate da una funzione aberrante di KHDC3.

In particolare, si osservano aneuploidie in numerosi tumori in cui i TET non sono mutati, ma questi tumori potrebbero aver perso la funzione TET a causa di disturbi metabolici.

“L’instabilità del genoma nelle cellule tumorali potrebbe verificarsi attraverso geni diversi da Khdc3, ma attraverso un meccanismo di regolazione simile che coinvolge anche cambiamenti nei modelli di metilazione del DNA”, afferma Sepulveda. “Se i tumori associati al TET sviluppino aneuploidie disregolando geni diversi da Khdc3 è ancora una questione aperta”.

In futuro, Sepulveda spera di scoprire esattamente come il complesso Khdc3 promuove la stabilità del genoma a valle delle proteine ​​TET nelle cellule staminali embrionali.

Fonte:

Istituto di immunologia La Jolla

Riferimento:

Georges, RO, et al. (2022) La delezione acuta degli enzimi TET porta all'aneuploidia nelle cellule staminali embrionali di topo attraverso una ridotta espressione di Khdc3. Comunicazione della natura. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

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