Naujas proveržis suprasti, kaip tam tikrų genų ištrynimas gali sukelti vėžio augimą

Naujas proveržis suprasti, kaip tam tikrų genų ištrynimas gali sukelti vėžio augimą

Genetinės mutacijos sukelia vėžį. Kai kurios mutacijos sumaišo genetinį kodą, kitos atsiranda dėl pagrindinių genų ištrynimo.

La Jolla imunologijos institute (LJI) mokslininkai padarė didelį proveržį suprasdami, kaip TET baltymus koduojančių genų ištrynimas gali sukelti vėžio augimą. Jų naujas tyrimas, paskelbtas Nature Communications, yra pirmasis, parodantis tiesiogines visų trijų TET šeimos genų ištrynimo iš pelių embrionų kamieninių ląstelių pasekmes.

Naudodami šį pelės modelį, mokslininkai išsiaiškino, kad TET baltymai yra labai svarbūs užtikrinant, kad ląstelių ir DNR replikacijos procesas vyktų sklandžiai. Be TET baltymų prarandami svarbūs genai, dėl kurių atsiranda mutacijų arba aneuploidijų (an-new-trick-dees).

Aneuploidijos yra atvejai, kai genetinė medžiaga pridedama arba pašalinama dideliu mastu. Ląstelėms su aneuploidijomis trūksta ne tik vieno geno. Vietoj to, prarandami visos chromosomos genai.

Aneuploidijos yra dažnas vėžio ląstelių požymis.

Hugo Sepulveda, Ph.D., LJI mokslo darbuotojas doktorantas

Šio tiesioginio ryšio tarp TET funkcijos praradimo ir aneuploidijų atskleidimas yra svarbus atradimas ląstelių biologijos srityje ir suteikia mokslininkams užuominą, kaip rasti genus, palaikančius vėžio vystymąsi. „Dabar galime suprasti aneuploidijos vystymosi mechanizmus, nors negalime teigti, kad šie pokyčiai visada vyksta per tuos pačius genus kituose ląstelių tipuose“, – sako LJI doktorantūros mokslų daktaras Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda vadovavo tyrimui kartu su buvusiu LJI podoktorantu Romainu Georgesu, Ph.D., kuris sukūrė pelės modelį ir išvedė projekto kamienines ląsteles. LJI profesorė Anjana Rao, mokslų daktarė, buvo vyresnioji tyrimo autorė.

Kas yra TET baltymai?

Kaip mokslininkas Harvarde, Rao, kartu su mokslų daktare Mamta Tahiliani ir mokslų daktaru L. Aravind atrado TET baltymų šeimą. Nuo to laiko jų darbas parodė, kad TET baltymai yra pagrindiniai ląstelių augimo ir vystymosi dalyviai. TET baltymai gali apsaugoti nuo vėžį sukeliančių mutacijų ir net nuo uždegimų bei širdies ir kraujagyslių ligų. TET baltymai atlieka tokį svarbų vaidmenį ląstelėse, nes įtakoja DNR metilinimą – procesą, kuris keičia DNR skaitymą ir genų ekspresiją.

Rao darbas buvo ypač svarbus norint suprasti TET funkciją imuninėse ląstelėse, tokiose kaip T ląstelės, B ląstelės ir mieloidinės ląstelės. "Daktaras Rao parodė, kad kiekvieną kartą, kai šiose ląstelėse ištrinate TET geną, matote kito agresyvaus vėžio tipo vystymąsi", - sako Sepulveda.

Tęsiant šį tyrimą, LJI komanda pastebėjo kažką keisto: ląstelės, kuriose trūksta arba yra pažeisti TET baltymai, taip pat yra linkusios į aneuploidiją. Čia buvo dar vienas ryšys tarp TET baltymų ir vėžio.

Ląstelės, kurių TET prarado funkciją, buvo linkusios į aneuploidiją, o vėžio ląstelės buvo linkusios į aneuploidiją. Bet kas pirma? Ar TET funkcijos praradimas sukelia aneuploidiją ir vėžį, ar yra atvirkščiai?

Jaudinantis atradimas

Norėdami geriau suprasti vėžį, Georgesas ir Sepulveda kaip pavyzdį kreipėsi į pelių embrionines kamienines ląsteles. Šios ląstelės natūraliai norėjo greitai dalytis, tačiau nebuvo linkusios vystytis vėžiui. Tyrėjai turėjo išsiaiškinti, kaip TET baltymų ištrynimas gali viską supurtyti.

Georgesas, Sepulveda ir jų kolegos ne kartą nustatė, kad ląstelės su TET delecija aneuploidiją sukūrė tris kartus dažniau nei normalios ląstelės. Šios modifikuotos ląstelės labai greitai ir atsitiktinai prarado genus. Mokslininkai galėjo pastebėti poveikį labai ankstyviems embrionams, kuriuos sudarė tik aštuonios ląstelės.

„Tai įrodė, kad TET ištrynimas turėjo tiesioginį poveikį aneuploidijai“, – sako Sepulveda. „Tai buvo labai įdomu ir niekada anksčiau nebuvo parodyta.

Tada mokslininkai kreipėsi į sekos nustatymo metodą, vadinamą RNA-seq, norėdami sužinoti, kaip TET ištrynimas paveikė kitus genus. Jie pastebėjo tam tikrų genų, susijusių su ląstelių ir DNR replikacija, „reguliavimą“ arba išjungimą. Ši išvada parodė, kad TET ištrynimas buvo didelis smūgis sistemai, kuri palaiko normalų ląstelių dalijimąsi.

Taigi, kurie genai kalti?

Atrodo, kad TET delecija pelių embrioninėse kamieninėse ląstelėse daro didžiausią poveikį genui, vadinamam Khdc3, kuris buvo sistemos ar komplekso, anksčiau tirto dėl jo aktyvumo palaikant oocitų dalijimąsi, dalis. Šis kompleksas nėra gerai ištirtas, tačiau buvo žinoma, kad Khdc3 yra svarbus palaikant genomo stabilumą oocituose prieš ir po apvaisinimo, taip pat ankstyvosiose embriono vystymosi stadijose.

Kai mokslininkai atkūrė KHDC3 baltymų funkciją šiose ląstelėse, jie nustebo pamatę, kad genomo stabilumas taip pat grįžo. Aneuploidija buvo pakeista. Kompleksas, kuriame yra Khdc3, vėl atliko savo darbą.

Naujasis tyrimas atskleidė du svarbius faktus apie TET funkcijos praradimą. Pirma, šis TET funkcijos praradimas yra tiesioginė aneuploidijų, susijusių su vėžiu, priežastis, nes dėl to sumažėjo Khdc3 ekspresija. Antra, šis TET funkcijos praradimas embrioninėse kamieninėse ląstelėse turi įtakos genomo stabilumui per KHDC3 turintį kompleksą.

Sepulveda nurodo, kad žinoma, kad Khdc3 kompleksas yra aktyvus tik ankstyvame embriono vystyme ir embrioninėse kamieninėse ląstelėse. Tai reiškia, kad net jei aneuploidijos pastebimos sergant vėžiu, kuriam trūksta TET, mokslininkai vis tiek turi nustatyti, ar šie vėžiai padidina KHDC3 reguliavimą (dauguma vėžio atvejų linkę reguliuoti embrioninius genus) ir, jei taip, ar jų išsivystomą aneuploidiją sukelia nenormali KHDC3 funkcija.

Visų pirma, aneuploidijos stebimos daugelyje vėžio formų, kuriose TET nėra mutavusios, tačiau šie vėžiai galėjo prarasti TET funkciją dėl medžiagų apykaitos sutrikimų.

"Genomo nestabilumas vėžio ląstelėse gali atsirasti dėl kitų genų nei Khdc3, bet per panašų reguliavimo mechanizmą, kuris taip pat apima DNR metilinimo modelių pokyčius", - sako Sepulveda. „Vis dar atviras klausimas, ar su TET susijęs vėžys sukelia aneuploidijas dėl kitų nei Khdc3 genų reguliavimo.

Ateityje Sepulveda tikisi tiksliai atskleisti, kaip Khdc3 kompleksas skatina genomo stabilumą pasroviui nuo TET baltymų embrioninėse kamieninėse ląstelėse.

Šaltinis:

La Jolla imunologijos institutas

Nuoroda:

Georges, RO ir kt. (2022) Ūmus TET fermentų ištrynimas sukelia aneuploidiją pelių embrioninėse kamieninėse ląstelėse, nes sumažėja Khdc3 ekspresija. Gamtos bendravimas. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.