Jauns sasniegums izpratnē, kā noteiktu gēnu dzēšana var izraisīt vēža augšanu

Jauns sasniegums izpratnē, kā noteiktu gēnu dzēšana var izraisīt vēža augšanu

Ģenētiskās mutācijas izraisa vēzi. Dažas mutācijas sajauc ģenētisko kodu, citas rodas no galveno gēnu dzēšanas.

La Jolla Imunoloģijas institūtā (LJI) pētnieki ir panākuši lielu izrāvienu, lai izprastu, kā TET proteīnus kodējošo gēnu dzēšana var izraisīt vēža augšanu. Viņu jaunais pētījums, kas publicēts Nature Communications, ir pirmais, kas parāda visu trīs TET ģimenes gēnu dzēšanas tūlītējās sekas peles embriju cilmes šūnās.

Izmantojot šo peles modeli, pētnieki atklāja, ka TET proteīniem ir izšķiroša nozīme, lai nodrošinātu vienmērīgu šūnu un DNS replikācijas procesu. Bez TET proteīniem tiek zaudēti svarīgi gēni, izraisot mutācijas vai aneuploīdijas (jauns triks-dees).

Aneuploīdijas ir gadījumi, kad ģenētiskais materiāls tiek pievienots vai noņemts lielā mērogā. Šūnām ar aneuploīdiju netrūkst tikai viena gēna. Tā vietā tiek zaudēti gēni visā hromosomā.

Aneuploīdijas ir izplatīta vēža šūnu iezīme.

Hugo Sepulveda, Ph.D., LJI pēcdoktorantūras pētnieks

Šīs tiešās saiknes atklāšana starp TET funkcijas zudumu un aneuploīdijām ir svarīgs atklājums šūnu bioloģijas jomā un sniedz pētniekiem pavedienu par to, kā atrast gēnus, kas atbalsta vēža attīstību. "Tagad mēs varam saprast aneuploidijas attīstības mehānismus, lai gan mēs nevaram teikt, ka šīs izmaiņas vienmēr notiek ar tiem pašiem gēniem citos šūnu tipos," saka LJI pēcdoktorantūras pētnieks Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda vadīja pētījumu kopā ar bijušo LJI pēcdoktorantūras kolēģi Romainu Džordžu, Ph.D., kurš izveidoja peles modeli un ieguva cilmes šūnas projektam. LJI profesore Anjana Rao, Ph.D., bija pētījuma vecākā autore.

Kas ir TET proteīni?

Kā pētnieks Harvardā, Rao, kopā ar Mamtu Tahiliani, Ph.D. un L. Aravind, Ph.D., atklāja TET proteīnu saimi. Kopš tā laika viņu darbs ir parādījis, ka TET proteīni ir galvenie šūnu augšanas un attīstības dalībnieki. TET proteīni var aizsargāt pret vēzi izraisošām mutācijām un pat pret iekaisumiem un sirds un asinsvadu slimībām. TET proteīniem ir tik svarīga loma šūnās, jo tie ietekmē DNS metilēšanu - procesu, kas maina DNS nolasīšanu un gēnu ekspresiju.

Rao darbs bija īpaši svarīgs, lai izprastu TET funkciju imūnās šūnās, piemēram, T šūnās, B šūnās un mieloīdās šūnās. "Dr. Rao parādīja, ka katru reizi, kad šajās šūnās tiek dzēsts TET gēns, jūs novērojat cita agresīva vēža veida attīstību," saka Sepulveda.

Turpinot šo pētījumu, LJI komanda pamanīja kaut ko dīvainu: šūnas ar trūkstošiem vai traucētiem TET proteīniem arī ir pakļautas aneuploidijai. Šeit bija vēl viena saikne starp TET proteīniem un vēzi.

Šūnas ar TET funkcijas zudumu bija pakļautas aneuploīdijai, un vēža šūnas bija pakļautas aneuploīdijai. Bet kas ir pirmais? Vai TET funkciju zudums izraisa aneuploīdiju un vēzi, vai arī tas ir otrādi?

Aizraujošs atklājums

Lai labāk izprastu vēzi, Džordžs un Sepulveda kā modeli pievērsās peles embriju cilmes šūnām. Šīs šūnas dabiski vēlējās ātri dalīties, bet nebija pakļautas vēža attīstībai. Pētniekiem vajadzēja redzēt, kā TET proteīnu dzēšana varētu satricināt lietas.

Džordžs, Sepulveda un viņu kolēģi atkārtoti atklāja, ka šūnām ar TET dzēšanu aneuploīdijas attīstījās trīs reizes biežāk nekā parastajās šūnās. Šīs modificētās šūnas ļoti ātri un nejauši zaudēja gēnus. Zinātnieki varēja redzēt ietekmi ļoti agrīnos embrijos, kas sastāvēja tikai no astoņām šūnām.

"Tas pierādīja, ka TET dzēšanai bija tieša ietekme uz aneuploīdiju," saka Sepulveda. "Tas bija ļoti aizraujoši, un tas nekad nav bijis parādīts."

Pēc tam pētnieki pievērsās sekvencēšanas tehnikai, ko sauc par RNA-seq, lai noskaidrotu, kā TET dzēšana ietekmēja citus gēnus. Viņi redzēja noteiktu ar šūnu un DNS replikāciju saistītu gēnu "pazeminātu regulēšanu" vai izslēgšanu. Šis atklājums liecināja, ka TET dzēšana bija liels trieciens sistēmai, kas uztur normālu šūnu dalīšanos.

Tātad, kuri gēni ir vainīgi?

Šķiet, ka TET dzēšana peles embrionālajās cilmes šūnās visvairāk ietekmē gēnu, ko sauc par Khdc3, kas bija daļa no sistēmas vai kompleksa, kas iepriekš tika pētīts saistībā ar tā aktivitāti oocītu dalīšanās atbalstīšanā. Šis komplekss nav labi pētīts, taču bija zināms, ka Khdc3 ir svarīgs genoma stabilitātes uzturēšanā olšūnās pirms un pēc apaugļošanas, kā arī embrionālās attīstības sākumposmā.

Kad pētnieki atjaunoja KHDC3 proteīna funkciju šajās šūnās, viņi bija pārsteigti, redzot, ka atgriezās arī genoma stabilitāte. Aneuploīdija tika mainīta. Komplekss, kurā ietilpst Khdc3, atkal ir paveicis savu darbu.

Jaunais pētījums atklāja divus svarīgus faktus par TET funkcijas zudumu. Pirmkārt, šis TET funkcijas zudums ir tiešs ar vēzi saistīto aneuploīdiju cēlonis, jo tas izraisīja Khdc3 ekspresijas samazināšanos. Otrkārt, šis TET funkcijas zudums embriju cilmes šūnās ietekmē genoma stabilitāti, izmantojot KHDC3 saturošu kompleksu.

Sepulveda norāda, ka ir zināms, ka Khdc3 komplekss ir aktīvs tikai agrīnā embrija attīstībā un embriju cilmes šūnās. Tas nozīmē, ka pat tad, ja TET deficīta vēža gadījumā tiek novērotas aneuploīdijas, zinātniekiem joprojām ir jānosaka, vai šie vēži pārregulē KHDC3 (lielākā daļa vēža mēdz pārregulēt embrionālos gēnus) un, ja tā, vai to radītās aneuploīdijas izraisa novirzes KHDC3 funkcija.

Jo īpaši aneuploīdijas tiek novērotas daudzos vēža veidos, kuros TET nav mutēti, taču šie vēži var būt zaudējuši TET funkciju vielmaiņas traucējumu dēļ.

"Genoma nestabilitāte vēža šūnās var rasties, izmantojot citus gēnus, nevis Khdc3, bet ar līdzīgu regulēšanas mehānismu, kas ietver arī izmaiņas DNS metilēšanas modeļos," saka Sepulveda. "Vai ar TET saistītiem vēžiem attīstās aneuploidijas, disregulējot citus gēnus, izņemot Khdc3, joprojām ir atklāts jautājums."

Nākotnē Sepulveda cer atklāt, kā tieši Khdc3 komplekss veicina genoma stabilitāti lejup pa TET proteīniem embriju cilmes šūnās.

Avots:

La Jolla Imunoloģijas institūts

Atsauce:

Georges, RO, et al. (2022) Akūta TET enzīmu dzēšana izraisa aneuploidiju peles embriju cilmes šūnās, samazinot Khdc3 ekspresiju. Dabas komunikācija. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.