Nytt gjennombrudd i å forstå hvordan sletting av visse gener kan føre til kreftvekst

Nytt gjennombrudd i å forstå hvordan sletting av visse gener kan føre til kreftvekst

Genetiske mutasjoner forårsaker kreft. Noen mutasjoner blander den genetiske koden, andre oppstår ved sletting av nøkkelgener.

Ved La Jolla Institute for Immunology (LJI) har forskere gjort et stort gjennombrudd i å forstå hvordan sletting av genene som koder for TET-proteiner kan føre til kreftvekst. Deres nye studie, publisert i Nature Communications, er den første som viser de umiddelbare konsekvensene av å slette alle de tre generene i TET-familien i embryonale stamceller fra mus.

Ved å bruke denne musemodellen oppdaget forskere at TET-proteiner er avgjørende for å sikre at prosessen med celle- og DNA-replikasjon skjer jevnt. Uten TET-proteiner går viktige gener tapt, noe som fører til mutasjoner eller aneuploidier (en-ny-trick-dees).

Aneuploider er tilfeller der genetisk materiale legges til eller fjernes i stor skala. Celler med aneuploidier mangler ikke bare ett gen. I stedet går gener på et helt kromosom tapt.

Aneuploidier er et vanlig trekk ved kreftceller."

Hugo Sepulveda, Ph.D., postdoktor ved LJI

Å avdekke denne direkte koblingen mellom TET-tap av funksjon og aneuploidier er en viktig oppdagelse innen cellebiologi og gir forskere en pekepinn på hvordan man finner gener som støtter kreftutvikling. "Vi kan nå forstå mekanismene bak utviklingen av aneuploidi, selv om vi ikke kan si at disse endringene alltid skjer gjennom de samme genene i andre celletyper," sier LJI postdoktor Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda ledet forskningen sammen med tidligere LJI-postdoktor Romain Georges, Ph.D., som skapte musemodellen og utledet stamcellene for prosjektet. LJI-professor Anjana Rao, Ph.D., fungerte som seniorforfatter av studien.

Hva er TET-proteiner?

Som forsker ved Harvard oppdaget Rao, sammen med Mamta Tahiliani, Ph.D., og L. Aravind, Ph.D., TET-proteinfamilien. Arbeidet deres har siden vist at TET-proteiner er sentrale aktører i cellevekst og utvikling. TET-proteiner kan beskytte mot kreftfremkallende mutasjoner og til og med mot betennelser og hjerte- og karsykdommer. TET-proteiner spiller en så viktig rolle i cellene fordi de påvirker DNA-metylering, en prosess som endrer hvordan DNA leses og gener uttrykkes.

Raos arbeid var spesielt viktig for å forstå TET-funksjonen i immunceller som T-celler, B-celler og myeloidceller. "Dr. Rao viste at hver gang du har en sletting av et TET-gen i disse cellene, ser du utviklingen av en annen aggressiv type kreft," sier Sepulveda.

Mens denne forskningen fortsatte, la LJI-teamet merke til noe merkelig: celler med manglende eller svekkede TET-proteiner er også utsatt for aneuploidi. Her var en annen sammenheng mellom TET-proteiner og kreft.

Celler med TET-tap av funksjon var utsatt for aneuploidi, og kreftceller var utsatt for aneuploidi. Men hva kommer først? Utløser TET funksjonstap aneuploidi og kreft eller er det omvendt?

En spennende oppdagelse

For bedre å forstå kreft, vendte Georges og Sepulveda seg til embryonale stamceller fra mus som modell. Disse cellene var naturlig villige til å dele seg raskt, men var ikke utsatt for å utvikle kreft. Forskerne trengte å se hvordan sletting av TET-proteiner kan riste opp.

Georges, Sepulveda og deres kolleger fant gjentatte ganger at celler med TET-sletting utviklet aneuploidier tre ganger oftere enn normale celler. Disse modifiserte cellene mistet gener veldig raskt og tilfeldig. Forskerne var i stand til å se effektene i svært tidlige embryoer, som bare besto av åtte celler.

"Dette beviste at TET-slettingen hadde en direkte effekt på aneuploider," sier Sepulveda. "Det var veldig spennende og har aldri blitt vist før."

Deretter vendte forskerne seg til en sekvenseringsteknikk kalt RNA-seq for å se hvordan TET-slettingen påvirket andre gener. De så en "nedregulering" eller nedleggelse av visse gener assosiert med celle- og DNA-replikasjon. Dette funnet antydet at TET-sletting var et stort slag for et system som opprettholder normal celledeling.

Så hvilke gener har skylden?

TET-slettingen i embryonale stamceller fra mus ser ut til å ha størst effekt på et gen kalt Khdc3, som var en del av et system eller kompleks som tidligere ble studert for sin aktivitet for å støtte oocyttdeling. Dette komplekset er ikke godt studert, men Khdc3 var kjent for å være viktig for å opprettholde genomstabilitet i oocytter før og etter befruktning så vel som i de tidlige stadiene av embryonal utvikling.

Da forskerne gjenopprettet KHDC3-proteinfunksjonen i disse cellene, ble de overrasket over å se at genomstabiliteten også kom tilbake. Aneuploidien ble reversert. Komplekset som inkluderer Khdc3 har gjort jobben sin igjen.

Den nye studien avdekket to viktige fakta om TET-tap av funksjon. For det første er dette TET-tapet av funksjon en direkte årsak til aneuploidiene assosiert med kreft, da det resulterte i redusert Khdc3-ekspresjon. For det andre påvirker dette TET-tapet av funksjon i embryonale stamceller genomstabiliteten via et KHDC3-holdig kompleks.

Sepulveda påpeker at Khdc3-komplekset er kjent for å være aktivt bare i tidlig embryonal utvikling og i embryonale stamceller. Dette betyr at selv om aneuploidier er observert i TET-mangelfulle kreftformer, må forskerne fortsatt finne ut om disse kreftformene oppregulerer KHDC3 (de fleste kreftformer har en tendens til å oppregulere embryonale gener) og i så fall om aneuploidiene de utvikler er forårsaket av avvikende KHDC3-funksjon.

Spesielt observeres aneuploidier i en rekke kreftformer der TET-er ikke er mutert, men disse kreftformene kan ha mistet TET-funksjonen på grunn av metabolske forstyrrelser.

"Genomustabilitet i kreftceller kan oppstå gjennom andre gener enn Khdc3, men gjennom en lignende reguleringsmekanisme som også involverer endringer i DNA-metyleringsmønstre," sier Sepulveda. "Om TET-assosierte kreftformer utvikler aneuploidier ved å dysregulere andre gener enn Khdc3 er fortsatt et åpent spørsmål."

I fremtiden håper Sepulveda å avdekke nøyaktig hvordan Khdc3-komplekset fremmer genomstabilitet nedstrøms for TET-proteiner i embryonale stamceller.

Kilde:

La Jolla Institute of Immunology

Referanse:

Georges, RO, et al. (2022) Akutt sletting av TET-enzymer fører til aneuploidi i embryonale stamceller fra mus gjennom redusert ekspresjon av Khdc3. Naturkommunikasjon. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.