Nowy przełom w zrozumieniu, w jaki sposób usunięcie niektórych genów może prowadzić do rozwoju raka

Nowy przełom w zrozumieniu, w jaki sposób usunięcie niektórych genów może prowadzić do rozwoju raka

Mutacje genetyczne powodują raka. Niektóre mutacje powodują przetasowanie kodu genetycznego, inne wynikają z delecji kluczowych genów.

W Instytucie Immunologii La Jolla (LJI) badacze dokonali wielkiego przełomu w zrozumieniu, w jaki sposób delecja genów kodujących białka TET może prowadzić do wzrostu raka. Ich nowe badanie, opublikowane w Nature Communications, jako pierwsze pokazuje bezpośrednie konsekwencje usunięcia wszystkich trzech genów rodziny TET w embrionalnych komórkach macierzystych myszy.

Korzystając z tego mysiego modelu, naukowcy odkryli, że białka TET mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia sprawnego przebiegu procesu replikacji komórek i DNA. Bez białek TET traci się ważne geny, co prowadzi do mutacji lub aneuploidii (nowe triki).

Aneuploidie to przypadki, w których dodaje się lub usuwa materiał genetyczny na dużą skalę. Komórkom z aneuploidiami brakuje nie tylko jednego genu. Zamiast tego tracone są geny na całym chromosomie.

Aneuploidie są częstą cechą komórek nowotworowych.

Doktor Hugo Sepulveda, pracownik naukowy ze stopniem doktora w LJI

Odkrycie tego bezpośredniego związku między utratą funkcji TET a aneuploidiami jest ważnym odkryciem w dziedzinie biologii komórki i daje naukowcom wskazówkę, jak znaleźć geny wspierające rozwój raka. „Teraz możemy zrozumieć mechanizmy stojące za rozwojem aneuploidii, chociaż nie możemy powiedzieć, że zmiany te zawsze zachodzą za pośrednictwem tych samych genów w innych typach komórek” – mówi dr Hugo Sepulveda, badacz z LJI.

Sepulveda kierowała badaniami wraz z byłym doktorantem LJI, doktorem Romainem Georgesem, który stworzył model mysi i pozyskał komórki macierzyste na potrzeby projektu. Profesor LJI, dr Anjana Rao, była główną autorką badania.

Co to są białka TET?

Jako badacz na Harvardzie Rao wraz z dr Mamtą Tahiliani i dr L. Aravindem odkryli rodzinę białek TET. Ich prace wykazały, że białka TET odgrywają kluczową rolę we wzroście i rozwoju komórek. Białka TET mogą chronić przed mutacjami powodującymi raka, a nawet przed stanami zapalnymi i chorobami układu krążenia. Białka TET odgrywają tak ważną rolę w komórkach, ponieważ wpływają na metylację DNA – proces, który zmienia sposób odczytu DNA i ekspresji genów.

Praca Rao była szczególnie ważna dla zrozumienia funkcji TET w komórkach odpornościowych, takich jak komórki T, komórki B i komórki mieloidalne. „Dr Rao wykazał, że za każdym razem, gdy w tych komórkach występuje delecja genu TET, następuje rozwój innego, agresywnego rodzaju nowotworu” – mówi Sepulveda.

W miarę kontynuacji badań zespół LJI zauważył coś dziwnego: komórki z brakującymi lub uszkodzonymi białkami TET są również podatne na aneuploidię. Oto kolejny związek między białkami TET i rakiem.

Komórki z utratą funkcji TET były podatne na aneuploidię, a komórki nowotworowe były podatne na aneuploidię. Ale co jest pierwsze? Czy utrata funkcji TET powoduje aneuploidię i raka, czy też jest odwrotnie?

Ekscytujące odkrycie

Aby lepiej zrozumieć raka, Georges i Sepulveda wykorzystali jako model mysie embrionalne komórki macierzyste. Komórki te były naturalnie skłonne do szybkiego podziału, ale nie były podatne na rozwój raka. Naukowcy musieli sprawdzić, jak usunięcie białek TET może zmienić sytuację.

Georges, Sepulveda i ich współpracownicy wielokrotnie odkryli, że w komórkach z delecją TET trzy razy częściej rozwijały się aneuploidie niż w komórkach prawidłowych. Te zmodyfikowane komórki bardzo szybko i losowo traciły geny. Naukowcy byli w stanie zaobserwować efekty w bardzo wczesnych embrionach, które składały się tylko z ośmiu komórek.

„To dowodzi, że delecja TET ma bezpośredni wpływ na aneuploidie” – mówi Sepulveda. „To było bardzo ekscytujące i nigdy wcześniej nie pokazywane”.

Następnie badacze zastosowali technikę sekwencjonowania zwaną RNA-seq, aby sprawdzić, jak delecja TET wpływa na inne geny. Zaobserwowali „obniżenie poziomu” lub wyłączenie niektórych genów związanych z replikacją komórek i DNA. Odkrycie to sugeruje, że delecja TET była poważnym ciosem dla systemu utrzymującego prawidłowy podział komórek.

Które geny są zatem winne?

Wydaje się, że delecja TET w embrionalnych komórkach macierzystych myszy ma największy wpływ na gen zwany Khdc3, który był częścią układu lub kompleksu badanego wcześniej pod kątem jego aktywności we wspieraniu podziału oocytów. Kompleks ten nie jest dobrze zbadany, ale wiadomo, że Khdc3 odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności genomu w oocytach przed i po zapłodnieniu, a także we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego.

Kiedy naukowcy przywrócili funkcję białka KHDC3 w tych komórkach, ze zdziwieniem zauważyli, że powróciła także stabilność genomu. Aneuploidia uległa odwróceniu. Kompleks obejmujący Khdc3 ponownie wykonał swoje zadanie.

Nowe badanie ujawniło dwa ważne fakty dotyczące utraty funkcji TET. Po pierwsze, utrata funkcji TET jest bezpośrednią przyczyną aneuploidii związanych z rakiem, ponieważ skutkuje zmniejszoną ekspresją Khdc3. Po drugie, utrata funkcji TET w embrionalnych komórkach macierzystych wpływa na stabilność genomu poprzez kompleks zawierający KHDC3.

Sepulveda zwraca uwagę, że wiadomo, że kompleks Khdc3 jest aktywny jedynie we wczesnym rozwoju embrionalnym i w embrionalnych komórkach macierzystych. Oznacza to, że nawet jeśli zaobserwowano aneuploidie w nowotworach z niedoborem TET, naukowcy nadal muszą ustalić, czy nowotwory te zwiększają ekspresję KHDC3 (większość nowotworów ma tendencję do zwiększania ekspresji genów embrionalnych), a jeśli tak, to czy rozwijające się aneuploidie są spowodowane nieprawidłową funkcją KHDC3.

W szczególności aneuploidie obserwuje się w wielu nowotworach, w których TET nie są zmutowane, ale nowotwory te mogły utracić funkcję TET z powodu zaburzeń metabolicznych.

„Niestabilność genomu w komórkach nowotworowych może wynikać z genów innych niż Khdc3, ale poprzez podobny mechanizm regulacyjny, który obejmuje również zmiany we wzorcach metylacji DNA” – mówi Sepulveda. „To, czy w nowotworach związanych z TET rozwijają się aneuploidie w wyniku rozregulowania genów innych niż Khdc3, pozostaje otwartym pytaniem”.

W przyszłości Sepulveda ma nadzieję odkryć dokładnie, w jaki sposób kompleks Khdc3 promuje stabilność genomu poniżej białek TET w embrionalnych komórkach macierzystych.

Źródło:

Instytut Immunologii La Jolla

Odniesienie:

Georges, RO i in. (2022) Ostra delecja enzymów TET prowadzi do aneuploidii w embrionalnych komórkach macierzystych myszy poprzez zmniejszoną ekspresję Khdc3. Komunikacja przyrodnicza. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.