Novo avanço na compreensão de como a exclusão de certos genes pode levar ao crescimento do câncer

Novo avanço na compreensão de como a exclusão de certos genes pode levar ao crescimento do câncer

Mutações genéticas causam câncer. Algumas mutações embaralham o código genético, outras surgem da exclusão de genes-chave.

No Instituto La Jolla de Imunologia (LJI), os investigadores fizeram um grande avanço na compreensão de como a eliminação dos genes que codificam as proteínas TET pode levar ao crescimento do cancro. O seu novo estudo, publicado na Nature Communications, é o primeiro a mostrar as consequências imediatas da eliminação de todos os três genes da família TET em células estaminais embrionárias de ratinho.

Usando este modelo de camundongo, os pesquisadores descobriram que as proteínas TET são cruciais para garantir que o processo de replicação celular e do DNA ocorra sem problemas. Sem proteínas TET, genes importantes são perdidos, levando a mutações ou aneuploidias (um novo truque).

Aneuploidias são casos em que material genético é adicionado ou removido em grande escala. As células com aneuploidias não carecem apenas de um gene. Em vez disso, os genes de um cromossomo inteiro são perdidos.

As aneuploidias são uma característica comum das células cancerígenas.”

Hugo Sepulveda, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no LJI

Descobrir esta ligação direta entre a perda de função do TET e as aneuploidias é uma descoberta importante no campo da biologia celular e dá aos investigadores uma pista sobre como encontrar genes que apoiam o desenvolvimento do cancro. “Agora podemos compreender os mecanismos por trás do desenvolvimento da aneuploidia, embora não possamos dizer que essas mudanças sempre ocorrem através dos mesmos genes em outros tipos de células”, diz o pesquisador de pós-doutorado do LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda liderou a pesquisa ao lado do ex-bolsista de pós-doutorado do LJI, Romain Georges, Ph.D., que criou o modelo de camundongo e derivou as células-tronco para o projeto. A professora da LJI, Anjana Rao, Ph.D., foi autora sênior do estudo.

O que são proteínas TET?

Como pesquisador em Harvard, Rao, junto com Mamta Tahiliani, Ph.D., e L. Aravind, Ph.D., descobriu a família de proteínas TET. Desde então, seu trabalho mostrou que as proteínas TET são atores-chave no crescimento e desenvolvimento celular. As proteínas TET podem proteger contra mutações causadoras de câncer e até mesmo contra inflamações e doenças cardiovasculares. As proteínas TET desempenham um papel muito importante nas células porque influenciam a metilação do DNA, um processo que altera a forma como o DNA é lido e os genes são expressos.

O trabalho de Rao foi particularmente importante para a compreensão da função do TET em células do sistema imunológico, como células T, células B e células mieloides. "O Dr. Rao mostrou que cada vez que há uma deleção de um gene TET nessas células, você vê o desenvolvimento de outro tipo agressivo de câncer", diz Sepulveda.

À medida que esta pesquisa continuava, a equipe do LJI notou algo estranho: células com proteínas TET ausentes ou prejudicadas também são propensas à aneuploidia. Aqui estava outra conexão entre as proteínas TET e o câncer.

As células com perda de função do TET eram propensas à aneuploidia e as células cancerígenas eram propensas à aneuploidia. Mas o que vem primeiro? A perda de função do TET desencadeia aneuploidia e câncer ou é o contrário?

Uma descoberta emocionante

Para entender melhor o câncer, Georges e Sepulveda recorreram às células-tronco embrionárias de camundongos como modelo. Estas células estavam naturalmente dispostas a dividir-se rapidamente, mas não eram propensas a desenvolver cancro. Os pesquisadores precisavam ver como a exclusão das proteínas TET poderia mudar as coisas.

Georges, Sepulveda e seus colegas descobriram repetidamente que as células com deleção TET desenvolviam aneuploidias três vezes mais frequentemente do que as células normais. Essas células modificadas perderam genes de forma muito rápida e aleatória. Os cientistas conseguiram observar os efeitos em embriões muito precoces, que consistiam em apenas oito células.

“Isso provou que a eliminação do TET teve um efeito direto nas aneuploidias”, diz Sepulveda. “Foi muito emocionante e nunca foi mostrado antes.”

Em seguida, os pesquisadores recorreram a uma técnica de sequenciamento chamada RNA-seq para ver como a deleção do TET afetava outros genes. Eles observaram uma “regulação negativa” ou desligamento de certos genes associados à replicação celular e do DNA. Esta descoberta sugeriu que a eliminação do TET foi um grande golpe para um sistema que mantém a divisão celular normal.

Então, quais genes são os culpados?

A deleção TET em células-tronco embrionárias de camundongos parece ter o maior efeito em um gene chamado Khdc3, que fazia parte de um sistema ou complexo previamente estudado por sua atividade no apoio à divisão de oócitos. Este complexo não está bem estudado, mas sabe-se que o Khdc3 é importante na manutenção da estabilidade do genoma nos oócitos antes e depois da fertilização, bem como nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário.

Quando os investigadores restauraram a função da proteína KHDC3 nestas células, ficaram surpresos ao ver que a estabilidade do genoma também regressou. A aneuploidia foi revertida. O complexo que inclui o Khdc3 voltou a cumprir o seu trabalho.

O novo estudo revelou dois fatos importantes sobre a perda de função do TET. Primeiro, esta perda de função do TET é uma causa direta das aneuploidias associadas ao câncer, pois resultou na redução da expressão de Khdc3. Em segundo lugar, esta perda de função do TET nas células estaminais embrionárias afecta a estabilidade do genoma através de um complexo contendo KHDC3.

Sepulveda ressalta que o complexo Khdc3 é conhecido por ser ativo apenas no desenvolvimento embrionário inicial e em células-tronco embrionárias. Isto significa que mesmo que as aneuploidias sejam observadas em cancros deficientes em TET, os cientistas ainda precisam de determinar se estes cancros regulam positivamente o KHDC3 (a maioria dos cancros tendem a regular positivamente os genes embrionários) e, em caso afirmativo, se as aneuploidias que desenvolvem são causadas pela função aberrante do KHDC3.

Em particular, são observadas aneuploidias em numerosos cancros nos quais os TETs não sofrem mutação, mas estes cancros podem ter perdido a função do TET devido a distúrbios metabólicos.

“A instabilidade do genoma nas células cancerígenas pode ocorrer através de genes diferentes do Khdc3, mas através de um mecanismo regulador semelhante que também envolve mudanças nos padrões de metilação do DNA”, diz Sepulveda. “Se os cancros associados ao TET desenvolvem aneuploidias através da desregulação de genes diferentes do Khdc3 ainda é uma questão em aberto.”

No futuro, Sepulveda espera descobrir exatamente como o complexo Khdc3 promove a estabilidade do genoma a jusante das proteínas TET em células-tronco embrionárias.

Fonte:

Instituto La Jolla de Imunologia

Referência:

Georges, RO, et al. (2022) A deleção aguda das enzimas TET leva à aneuploidia em células-tronco embrionárias de camundongos por meio da diminuição da expressão de Khdc3. Comunicação da natureza. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

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