Un nou progres în înțelegerea modului în care ștergerea anumitor gene poate duce la creșterea cancerului

Un nou progres în înțelegerea modului în care ștergerea anumitor gene poate duce la creșterea cancerului

Mutațiile genetice provoacă cancer. Unele mutații amestecă codul genetic, altele apar din ștergerea genelor cheie.

La Institutul de Imunologie La Jolla (LJI), cercetătorii au făcut o descoperire majoră în înțelegerea modului în care ștergerea genelor care codifică proteinele TET poate duce la creșterea cancerului. Noul lor studiu, publicat în Nature Communications, este primul care arată consecințele imediate ale ștergerii tuturor celor trei gene ale familiei TET în celulele stem embrionare de șoarece.

Folosind acest model de șoarece, cercetătorii au descoperit că proteinele TET sunt cruciale pentru a se asigura că procesul de replicare a celulelor și ADN-ului are loc fără probleme. Fără proteine ​​TET, genele importante sunt pierdute, ducând la mutații sau aneuploidii (an-new-trick-dees).

Aneuploidiile sunt cazuri în care materialul genetic este adăugat sau îndepărtat pe scară largă. Celulelor cu aneuploidii nu le lipsește doar o genă. În schimb, genele de pe un întreg cromozom se pierd.

Aneuploidiile sunt o caracteristică comună a celulelor canceroase.”

Hugo Sepulveda, Ph.D., cercetător postdoctoral la LJI

Descoperirea acestei legături directe dintre pierderea funcției TET și aneuploidii este o descoperire importantă în domeniul biologiei celulare și oferă cercetătorilor un indiciu despre cum să găsească gene care susțin dezvoltarea cancerului. „Putem înțelege acum mecanismele din spatele dezvoltării aneuploidiei, deși nu putem spune că aceste modificări apar întotdeauna prin aceleași gene în alte tipuri de celule”, spune cercetătorul postdoctoral LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda a condus cercetarea alături de fostul coleg postdoctoral LJI Romain Georges, Ph.D., care a creat modelul de șoarece și a derivat celulele stem pentru proiect. Profesorul LJI Anjana Rao, Ph.D., a servit ca autor principal al studiului.

Ce sunt proteinele TET?

În calitate de cercetător la Harvard, Rao, împreună cu Mamta Tahiliani, Ph.D., și L. Aravind, Ph.D., au descoperit familia de proteine ​​TET. De atunci, munca lor a demonstrat că proteinele TET sunt actori cheie în creșterea și dezvoltarea celulelor. Proteinele TET pot proteja împotriva mutațiilor care cauzează cancer și chiar împotriva inflamației și a bolilor cardiovasculare. Proteinele TET joacă un rol atât de important în celule, deoarece influențează metilarea ADN-ului, un proces care modifică modul în care ADN-ul este citit și genele sunt exprimate.

Munca lui Rao a fost deosebit de importantă pentru înțelegerea funcției TET în celulele imune, cum ar fi celulele T, celulele B și celulele mieloide. „Dr. Rao a arătat că de fiecare dată când aveți o ștergere a unei gene TET în aceste celule, vedeți dezvoltarea unui alt tip agresiv de cancer”, spune Sepulveda.

Pe măsură ce această cercetare a continuat, echipa LJI a observat ceva ciudat: celulele cu proteine ​​TET lipsă sau afectate sunt, de asemenea, predispuse la aneuploidie. Iată o altă legătură între proteinele TET și cancer.

Celulele cu pierderea funcției TET au fost predispuse la aneuploidie, iar celulele canceroase au fost predispuse la aneuploidie. Dar ce vine mai întâi? Pierderea funcției TET declanșează aneuploidie și cancer sau este invers?

O descoperire incitantă

Pentru a înțelege mai bine cancerul, Georges și Sepulveda au apelat la celulele stem embrionare de șoarece ca model. Aceste celule au fost în mod natural dispuse să se dividă rapid, dar nu au fost predispuse la dezvoltarea cancerului. Cercetătorii trebuiau să vadă cum ștergerea proteinelor TET ar putea zgudui lucrurile.

Georges, Sepulveda și colegii lor au descoperit în mod repetat că celulele cu ștergere TET au dezvoltat aneuploidii de trei ori mai des decât celulele normale. Aceste celule modificate au pierdut gene foarte repede și aleatoriu. Oamenii de știință au reușit să vadă efectele în embrionii foarte timpurii, care constau din doar opt celule.

„Acest lucru a dovedit că ștergerea TET a avut un efect direct asupra aneuploidiilor”, spune Sepulveda. „A fost foarte interesant și nu a mai fost arătat niciodată”.

Apoi, cercetătorii au apelat la o tehnică de secvențiere numită ARN-seq pentru a vedea cum ștergerea TET a afectat alte gene. Ei au văzut o „reglare în jos” sau oprire a anumitor gene asociate cu replicarea celulelor și ADN-ului. Această constatare a sugerat că ștergerea TET a fost o lovitură majoră pentru un sistem care menține diviziunea celulară normală.

Deci care gene sunt de vină?

Deleția TET în celulele stem embrionare de șoarece pare să aibă cel mai mare efect asupra unei gene numite Khdc3, care a făcut parte dintr-un sistem sau complex studiat anterior pentru activitatea sa în sprijinirea diviziunii ovocitelor. Acest complex nu este bine studiat, dar se știe că Khdc3 este important în menținerea stabilității genomului în ovocite înainte și după fertilizare, precum și în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare.

Când cercetătorii au restabilit funcția proteinei KHDC3 în aceste celule, au fost surprinși să vadă că stabilitatea genomului a revenit. Aneuploidia a fost inversată. Complexul care include Khdc3 și-a făcut din nou treaba.

Noul studiu a dezvăluit două fapte importante despre pierderea funcției TET. În primul rând, această pierdere a funcției TET este o cauză directă a aneuploidiilor asociate cu cancerul, deoarece a dus la o expresie redusă a Khdc3. În al doilea rând, această pierdere a funcției TET în celulele stem embrionare afectează stabilitatea genomului prin intermediul unui complex care conține KHDC3.

Sepulveda subliniază că complexul Khdc3 este cunoscut a fi activ doar în dezvoltarea embrionară timpurie și în celulele stem embrionare. Aceasta înseamnă că, chiar dacă aneuploidiile sunt observate în cancerele cu deficit de TET, oamenii de știință încă trebuie să stabilească dacă aceste tipuri de cancer reglează KHDC3 (majoritatea cancerelor au tendința de a regla genele embrionare) și, dacă da, dacă aneuploidiile pe care le dezvoltă sunt cauzate de funcția aberantă a KHDC3.

În special, aneuploidiile sunt observate în numeroase tipuri de cancer în care TET-urile nu sunt mutate, dar aceste tipuri de cancer pot fi pierdut funcția TET din cauza tulburărilor metabolice.

„Instabilitatea genomului în celulele canceroase ar putea apărea prin alte gene decât Khdc3, dar printr-un mecanism de reglementare similar, care implică, de asemenea, modificări ale modelelor de metilare a ADN-ului”, spune Sepulveda. „Dacă cancerele asociate cu TET dezvoltă aneuploidii prin dereglarea altor gene decât Khdc3 este încă o întrebare deschisă.”

În viitor, Sepulveda speră să descopere exact modul în care complexul Khdc3 promovează stabilitatea genomului în aval de proteinele TET în celulele stem embrionare.

Sursă:

Institutul de Imunologie La Jolla

Referinţă:

Georges, RO, et al. (2022) Eliminarea acută a enzimelor TET duce la aneuploidie în celulele stem embrionare de șoarece prin scăderea expresiei Khdc3. Comunicarea naturii. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.