Nový prielom v chápaní toho, ako môže vymazanie určitých génov viesť k rastu rakoviny

Nový prielom v chápaní toho, ako môže vymazanie určitých génov viesť k rastu rakoviny

Genetické mutácie spôsobujú rakovinu. Niektoré mutácie premiešajú genetický kód, iné vznikajú deléciou kľúčových génov.

V Inštitúte imunológie v La Jolla (LJI) výskumníci urobili veľký prielom v pochopení toho, ako môže delécia génov, ktoré kódujú proteíny TET, viesť k rastu rakoviny. Ich nová štúdia publikovaná v Nature Communications je prvou, ktorá ukazuje bezprostredné dôsledky vymazania všetkých troch génov rodiny TET v myších embryonálnych kmeňových bunkách.

Pomocou tohto myšacieho modelu vedci zistili, že proteíny TET sú kľúčové pre zabezpečenie hladkého priebehu procesu replikácie buniek a DNA. Bez proteínov TET sa strácajú dôležité gény, čo vedie k mutáciám alebo aneuploidiám (nový trik).

Aneuploidie sú prípady, v ktorých sa genetický materiál pridáva alebo odoberá vo veľkom meradle. Bunkám s aneuploidiami nechýba len jeden gén. Namiesto toho sa stratia gény na celom chromozóme.

Aneuploidie sú bežnou črtou rakovinových buniek.“

Hugo Sepulveda, Ph.D., postdoktorandský výskumník na LJI

Odhalenie tohto priameho spojenia medzi stratou funkcie TET a aneuploidiami je dôležitým objavom v oblasti bunkovej biológie a dáva výskumníkom vodítko, ako nájsť gény, ktoré podporujú rozvoj rakoviny. "Teraz môžeme pochopiť mechanizmy rozvoja aneuploidie, aj keď nemôžeme povedať, že tieto zmeny sa vždy vyskytujú prostredníctvom rovnakých génov v iných typoch buniek," hovorí postdoktorandský výskumník LJI Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda viedla výskum spolu s bývalým postdoktorandom LJI Romainom Georgesom, Ph.D., ktorý vytvoril myšací model a odvodil kmeňové bunky pre projekt. Profesorka LJI Anjana Rao, Ph.D., slúžila ako hlavný autor štúdie.

Čo sú proteíny TET?

Ako výskumník na Harvarde Rao spolu s Mamtou Tahiliani, Ph.D. a L. Aravindom, Ph.D., objavili rodinu proteínov TET. Ich práca odvtedy ukázala, že proteíny TET sú kľúčovými hráčmi v raste a vývoji buniek. Proteíny TET môžu chrániť pred rakovinotvornými mutáciami a dokonca aj pred zápalmi a kardiovaskulárnymi ochoreniami. Proteíny TET hrajú v bunkách takú dôležitú úlohu, pretože ovplyvňujú metyláciu DNA, proces, ktorý mení spôsob čítania DNA a expresie génov.

Raova práca bola obzvlášť dôležitá pre pochopenie funkcie TET v imunitných bunkách, ako sú T bunky, B bunky a myeloidné bunky. "Dr. Rao ukázal, že zakaždým, keď máte v týchto bunkách deléciu génu TET, vidíte vývoj ďalšieho agresívneho typu rakoviny," hovorí Sepulveda.

Ako tento výskum pokračoval, tím LJI si všimol niečo zvláštne: bunky s chýbajúcimi alebo poškodenými proteínmi TET sú tiež náchylné na aneuploidiu. Tu bolo ďalšie spojenie medzi proteínmi TET a rakovinou.

Bunky so stratou funkcie TET boli náchylné na aneuploidiu a rakovinové bunky boli náchylné na aneuploidiu. Čo je však prvé? Spúšťa strata funkcie TET aneuploidiu a rakovinu alebo je to naopak?

Vzrušujúce zistenie

Na lepšie pochopenie rakoviny sa Georges a Sepulveda obrátili na myšacie embryonálne kmeňové bunky ako model. Tieto bunky boli prirodzene ochotné sa rýchlo deliť, ale neboli náchylné na rozvoj rakoviny. Výskumníci potrebovali zistiť, ako môže odstránenie TET proteínov otriasť.

Georges, Sepulveda a ich kolegovia opakovane zistili, že bunky s deléciou TET vyvinuli aneuploidiu trikrát častejšie ako normálne bunky. Tieto modifikované bunky stratili gény veľmi rýchlo a náhodne. Vedci boli schopní vidieť účinky na veľmi skorých embryách, ktoré pozostávali iba z ôsmich buniek.

"To dokázalo, že delécia TET mala priamy vplyv na aneuploidiu," hovorí Sepulveda. "Bolo to veľmi vzrušujúce a nikdy predtým to nebolo zobrazené."

Ďalej sa vedci obrátili na sekvenčnú techniku ​​nazývanú RNA-seq, aby zistili, ako delécia TET ovplyvnila iné gény. Videli „downreguláciu“ alebo vypnutie určitých génov spojených s replikáciou buniek a DNA. Toto zistenie naznačuje, že delécia TET bola veľkou ranou pre systém, ktorý udržiava normálne delenie buniek.

Ktoré gény sú teda na vine?

Zdá sa, že delécia TET v myších embryonálnych kmeňových bunkách má najväčší vplyv na gén nazývaný Khdc3, ktorý bol súčasťou systému alebo komplexu, ktorý bol predtým študovaný na jeho aktivitu pri podpore delenia oocytov. Tento komplex nie je dobre študovaný, ale bolo známe, že Khdc3 je dôležitý pri udržiavaní stability genómu v oocytoch pred a po oplodnení, ako aj v skorých štádiách embryonálneho vývoja.

Keď výskumníci obnovili funkciu proteínu KHDC3 v týchto bunkách, boli prekvapení, že sa vrátila aj stabilita genómu. Aneuploidia bola obrátená. Komplex, ktorý zahŕňa Khdc3, opäť urobil svoju prácu.

Nová štúdia odhalila dva dôležité fakty o strate funkcie TET. Po prvé, táto strata funkcie TET je priamou príčinou aneuploidií spojených s rakovinou, pretože viedla k zníženej expresii Khdc3. Po druhé, táto strata funkcie TET v embryonálnych kmeňových bunkách ovplyvňuje stabilitu genómu prostredníctvom komplexu obsahujúceho KHDC3.

Sepulveda poukazuje na to, že je známe, že komplex Khdc3 je aktívny iba v ranom embryonálnom vývoji a v embryonálnych kmeňových bunkách. To znamená, že aj keď sú aneuploidie pozorované pri rakovinách s deficitom TET, vedci stále potrebujú určiť, či tieto rakoviny upregulujú KHDC3 (väčšina rakovín má tendenciu upregulovať embryonálne gény) a ak áno, či aneuploidie, ktoré sa vyvíjajú, sú spôsobené aberantnou funkciou KHDC3.

Aneuploidie sa pozorujú najmä pri mnohých rakovinách, v ktorých TET nie sú mutované, ale tieto rakoviny môžu stratiť funkciu TET v dôsledku metabolických porúch.

"Nestabilita genómu v rakovinových bunkách by sa mohla vyskytnúť prostredníctvom génov iných ako Khdc3, ale prostredníctvom podobného regulačného mechanizmu, ktorý zahŕňa aj zmeny vo vzorcoch metylácie DNA," hovorí Sepulveda. "Či rakoviny spojené s TET vyvíjajú aneuploidiu dysreguláciou génov iných ako Khdc3, je stále otvorenou otázkou."

V budúcnosti Sepulveda dúfa, že presne odhalí, ako komplex Khdc3 podporuje stabilitu genómu po prúde proteínov TET v embryonálnych kmeňových bunkách.

Zdroj:

Inštitút imunológie La Jolla

Referencia:

Georges, RO, a kol. (2022) Akútna delécia enzýmov TET vedie k aneuploidii v myších embryonálnych kmeňových bunkách prostredníctvom zníženej expresie Khdc3. Komunikácia prírody. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.