Nov preboj v razumevanju, kako lahko izbris nekaterih genov povzroči rast raka

Nov preboj v razumevanju, kako lahko izbris nekaterih genov povzroči rast raka

Genetske mutacije povzročajo raka. Nekatere mutacije premešajo genetsko kodo, druge nastanejo zaradi izbrisa ključnih genov.

Na Inštitutu za imunologijo La Jolla (LJI) so raziskovalci naredili velik preboj pri razumevanju, kako lahko izbris genov, ki kodirajo proteine ​​TET, povzroči rast raka. Njihova nova študija, objavljena v Nature Communications, je prva, ki prikazuje takojšnje posledice izbrisa vseh treh genov družine TET v matičnih celicah mišjih zarodkov.

Z uporabo tega mišjega modela so raziskovalci odkrili, da so proteini TET ključni za zagotavljanje nemotenega poteka procesa podvajanja celic in DNK. Brez proteinov TET se izgubijo pomembni geni, kar povzroči mutacije ali anevploidije (an-new-trick-dees).

Anevploidije so primeri, ko se genetski material dodaja ali odstranjuje v velikem obsegu. Celicam z anevploidijo ne manjka samo en gen. Namesto tega se izgubijo geni na celotnem kromosomu.

Anevploidije so pogosta značilnost rakavih celic.

Hugo Sepulveda, podoktorski raziskovalec na LJI

Odkritje te neposredne povezave med izgubo funkcije TET in anevploidijo je pomembno odkritje na področju celične biologije in daje raziskovalcem namig o tem, kako najti gene, ki podpirajo razvoj raka. "Zdaj lahko razumemo mehanizme za razvojem anevploidije, čeprav ne moremo reči, da se te spremembe vedno pojavijo prek istih genov v drugih tipih celic," pravi podoktorski raziskovalec LJI Hugo Sepulveda, dr.

Sepulveda je vodil raziskavo skupaj z nekdanjim podoktorskim sodelavcem LJI Romainom Georgesom, doktorjem znanosti, ki je ustvaril mišji model in izpeljal izvorne celice za projekt. Profesorica LJI Anjana Rao, dr., je bila višja avtorica študije.

Kaj so TET proteini?

Kot raziskovalec na Harvardu je Rao skupaj z dr. Mamto Tahiliani in dr. L. Aravind odkril družino beljakovin TET. Njihovo delo je od takrat pokazalo, da so proteini TET ključni akterji pri rasti in razvoju celic. Beljakovine TET lahko ščitijo pred mutacijami, ki povzročajo raka, in celo pred vnetjem in srčno-žilnimi boleznimi. Proteini TET igrajo tako pomembno vlogo v celicah, ker vplivajo na metilacijo DNK, proces, ki spremeni način branja DNK in izražanja genov.

Raovo delo je bilo še posebej pomembno za razumevanje funkcije TET v imunskih celicah, kot so celice T, celice B in mieloidne celice. "Dr. Rao je pokazal, da vsakič, ko imate izbris gena TET v teh celicah, vidite razvoj druge agresivne vrste raka," pravi Sepulveda.

Ko se je ta raziskava nadaljevala, je ekipa LJI opazila nekaj čudnega: celice z manjkajočimi ali oslabljenimi proteini TET so prav tako nagnjene k aneuploidiji. Tu je bila še ena povezava med proteini TET in rakom.

Celice z izgubo funkcije TET so bile nagnjene k aneuploidiji, rakave celice pa so bile nagnjene k aneuploidiji. Toda kaj je na prvem mestu? Ali izguba funkcije TET sproži aneuploidijo in raka ali je obratno?

Razburljivo odkritje

Da bi bolje razumela raka, sta se Georges in Sepulveda obrnila na matične celice mišjih zarodkov kot model. Te celice so bile naravno pripravljene na hitro delitev, vendar niso bile nagnjene k razvoju raka. Raziskovalci so morali videti, kako bi lahko brisanje proteinov TET pretreslo stvari.

Georges, Sepulveda in njihovi kolegi so večkrat ugotovili, da so celice z delecijo TET razvile anevploidije trikrat pogosteje kot normalne celice. Te spremenjene celice so izgubile gene zelo hitro in naključno. Znanstveniki so lahko videli učinke na zelo zgodnjih zarodkih, ki so bili sestavljeni iz le osmih celic.

"To je dokazalo, da je delecija TET neposredno vplivala na anevploidije," pravi Sepulveda. "Bilo je zelo razburljivo in še nikoli prej ni bilo prikazano."

Nato so se raziskovalci obrnili na tehniko zaporedja, imenovano RNA-seq, da bi videli, kako je izbris TET vplival na druge gene. Videli so "zmanjšanje regulacije" ali zaustavitev nekaterih genov, povezanih z replikacijo celic in DNK. Ta ugotovitev je pokazala, da je izbris TET velik udarec za sistem, ki ohranja normalno delitev celic.

Kateri geni so torej krivi?

Zdi se, da ima delecija TET v matičnih celicah mišjega zarodka največji učinek na gen, imenovan Khdc3, ki je bil del sistema ali kompleksa, ki je bil predhodno raziskan zaradi njegove aktivnosti pri podpiranju delitve jajčnih celic. Ta kompleks ni dobro raziskan, vendar je bilo znano, da je Khdc3 pomemben pri ohranjanju stabilnosti genoma v jajčnih celicah pred in po oploditvi ter v zgodnjih fazah embrionalnega razvoja.

Ko so raziskovalci obnovili delovanje proteina KHDC3 v teh celicah, so bili presenečeni, ko so ugotovili, da se je vrnila tudi stabilnost genoma. Aneuploidija je bila obrnjena. Kompleks, ki vključuje Khdc3, je ponovno opravil svoje delo.

Nova študija je razkrila dve pomembni dejstvi o izgubi funkcije TET. Prvič, ta izguba funkcije TET je neposreden vzrok za anevploidije, povezane z rakom, saj je povzročila zmanjšano izražanje Khdc3. Drugič, ta izguba funkcije TET v embrionalnih izvornih celicah vpliva na stabilnost genoma prek kompleksa, ki vsebuje KHDC3.

Sepulveda poudarja, da je znano, da je kompleks Khdc3 aktiven samo v zgodnjem embrionalnem razvoju in v embrionalnih matičnih celicah. To pomeni, da tudi če so anevploidije opažene pri raku s pomanjkanjem TET, morajo znanstveniki še vedno ugotoviti, ali ti raki povečajo regulacijo KHDC3 (večina rakov ima tendenco povečati regulacijo embrionalnih genov) in, če je tako, ali anevploidije, ki jih razvijejo, povzroči nenormalno delovanje KHDC3.

Zlasti so anevploidije opažene pri številnih oblikah raka, pri katerih TET niso mutirani, vendar so ti raki morda izgubili funkcijo TET zaradi presnovnih motenj.

"Nestabilnost genoma v rakavih celicah se lahko pojavi prek genov, ki niso Khdc3, vendar prek podobnega regulativnega mehanizma, ki vključuje tudi spremembe v vzorcih metilacije DNK," pravi Sepulveda. "Ali rak, povezan s TET, razvije anevploidije z disregulacijo genov, ki niso Khdc3, je še vedno odprto vprašanje."

Sepulveda upa, da bo v prihodnosti natančno odkril, kako kompleks Khdc3 spodbuja stabilnost genoma za proteini TET v embrionalnih izvornih celicah.

Vir:

Inštitut za imunologijo La Jolla

Referenca:

Georges, RO, et al. (2022) Akutna delecija encimov TET vodi do anevploidije v matičnih celicah mišjih zarodkov zaradi zmanjšane ekspresije Khdc3. Komunikacija v naravi. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.