Nytt genombrott för att förstå hur radering av vissa gener kan leda till cancertillväxt

Nytt genombrott för att förstå hur radering av vissa gener kan leda till cancertillväxt

Genetiska mutationer orsakar cancer. Vissa mutationer blandar den genetiska koden, andra uppstår från radering av nyckelgener.

Vid La Jolla Institute for Immunology (LJI) har forskare gjort ett stort genombrott för att förstå hur deletion av generna som kodar för TET-proteiner kan leda till cancertillväxt. Deras nya studie, publicerad i Nature Communications, är den första som visar de omedelbara konsekvenserna av att radera alla tre generna i TET-familjen i embryonala musstamceller.

Med hjälp av denna musmodell upptäckte forskare att TET-proteiner är avgörande för att säkerställa att processen för cell- och DNA-replikation sker smidigt. Utan TET-proteiner går viktiga gener förlorade, vilket leder till mutationer eller aneuploidier (ett-nytt-trick-dees).

Aneuploidier är fall där genetiskt material tillförs eller tas bort i stor skala. Celler med aneuploidier saknar inte bara en gen. Istället går gener på en hel kromosom förlorade.

Aneuploidier är ett vanligt inslag hos cancerceller."

Hugo Sepulveda, Ph.D., postdoktor vid LJI

Att avslöja denna direkta koppling mellan TET-funktionsförlust och aneuploidier är en viktig upptäckt inom cellbiologi och ger forskare en ledtråd om hur man hittar gener som stöder cancerutveckling. "Vi kan nu förstå mekanismerna bakom utvecklingen av aneuploidi, även om vi inte kan säga att dessa förändringar alltid sker genom samma gener i andra celltyper", säger LJI postdoktorala forskaren Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda ledde forskningen tillsammans med tidigare LJI-postdoktor Romain Georges, Ph.D., som skapade musmodellen och härledde stamcellerna för projektet. LJI Professor Anjana Rao, Ph.D., fungerade som senior författare till studien.

Vad är TET-proteiner?

Som forskare vid Harvard upptäckte Rao tillsammans med Mamta Tahiliani, Ph.D., och L. Aravind, Ph.D., TET-proteinfamiljen. Deras arbete har sedan dess visat att TET-proteiner är nyckelspelare i celltillväxt och utveckling. TET-proteiner kan skydda mot cancerframkallande mutationer och till och med mot inflammation och hjärt- och kärlsjukdomar. TET-proteiner spelar en så viktig roll i celler eftersom de påverkar DNA-metylering, en process som förändrar hur DNA läses och gener uttrycks.

Raos arbete var särskilt viktigt för att förstå TET-funktionen i immunceller som T-celler, B-celler och myeloidceller. "Dr Rao visade att varje gång du har en radering av en TET-gen i dessa celler, ser du utvecklingen av en annan aggressiv typ av cancer," säger Sepulveda.

När denna forskning fortsatte, märkte LJI-teamet något konstigt: celler med saknade eller försämrade TET-proteiner är också benägna att aneuploidi. Här fanns ytterligare ett samband mellan TET-proteiner och cancer.

Celler med TET-funktionsförlust var benägna att aneuploidi, och cancerceller var benägna att aneuploidi. Men vad kommer först? Utlöser TET funktionsförlust aneuploidi och cancer eller är det tvärtom?

En spännande upptäckt

För att bättre förstå cancer, vände sig Georges och Sepulveda till embryonala stamceller från mus som modell. Dessa celler var naturligt villiga att dela sig snabbt men var inte benägna att utveckla cancer. Forskarna behövde se hur borttagning av TET-proteiner kunde skaka om saker.

Georges, Sepulveda och deras kollegor fann upprepade gånger att celler med TET-deletion utvecklade aneuploidier tre gånger oftare än normala celler. Dessa modifierade celler förlorade gener mycket snabbt och slumpmässigt. Forskarna kunde se effekterna i mycket tidiga embryon, som endast bestod av åtta celler.

"Detta bevisade att TET-deletionen hade en direkt effekt på aneuploidier", säger Sepulveda. "Det var väldigt spännande och har aldrig visats tidigare."

Därefter vände sig forskarna till en sekvenseringsteknik som kallas RNA-seq för att se hur TET-deletionen påverkade andra gener. De såg en "nedreglering" eller avstängning av vissa gener associerade med cell- och DNA-replikation. Detta fynd antydde att TET-deletion var ett stort slag mot ett system som upprätthåller normal celldelning.

Så vilka gener är skyldiga?

TET-deletionen i embryonala stamceller från mus verkar ha störst effekt på en gen som kallas Khdc3, som var en del av ett system eller komplex som tidigare studerats för sin aktivitet för att stödja oocytdelning. Detta komplex är inte väl studerat, men Khdc3 var känt för att vara viktigt för att upprätthålla genomets stabilitet i oocyter före och efter befruktning såväl som i de tidiga stadierna av embryonal utveckling.

När forskarna återställde KHDC3-proteinfunktionen i dessa celler blev de förvånade över att se att genomstabiliteten också återvände. Aneuploidin var omvänd. Komplexet som inkluderar Khdc3 har gjort sitt jobb igen.

Den nya studien avslöjade två viktiga fakta om TET-funktionsförlust. För det första är denna TET-funktionsförlust en direkt orsak till aneuploidierna associerade med cancer, eftersom det resulterade i minskat Khdc3-uttryck. För det andra påverkar denna TET-förlust av funktion i embryonala stamceller genomets stabilitet via ett KHDC3-innehållande komplex.

Sepulveda påpekar att Khdc3-komplexet är känt för att vara aktivt endast i tidig embryonal utveckling och i embryonala stamceller. Detta innebär att även om aneuploidier observeras i TET-bristcancer, måste forskare fortfarande avgöra om dessa cancerformer uppreglerar KHDC3 (de flesta cancerformer tenderar att uppreglera embryonala gener) och i så fall om aneuploiderna de utvecklar orsakas av avvikande KHDC3-funktion.

I synnerhet observeras aneuploidier i många cancerformer där TET:er inte är muterade, men dessa cancerformer kan ha förlorat TET-funktionen på grund av metabola störningar.

"Genominstabilitet i cancerceller kan uppstå genom andra gener än Khdc3, men genom en liknande regleringsmekanism som också involverar förändringar i DNA-metyleringsmönster", säger Sepulveda. "Om TET-associerade cancerformer utvecklar aneuploidier genom att dysregulera andra gener än Khdc3 är fortfarande en öppen fråga."

I framtiden hoppas Sepulveda kunna avslöja exakt hur Khdc3-komplexet främjar genomstabilitet nedströms TET-proteiner i embryonala stamceller.

Källa:

La Jolla Institute of Immunology

Hänvisning:

Georges, RO, et al. (2022) Akut deletion av TET-enzymer leder till aneuploidi i musembryonala stamceller genom minskat uttryck av Khdc3. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

.