了解删除某些基因如何导致癌症生长的新突破

了解删除某些基因如何导致癌症生长的新突破

基因突变会导致癌症。 一些突变会打乱遗传密码，另一些突变则源自关键基因的删除。

拉霍亚免疫学研究所 (LJI) 的研究人员在理解删除编码 TET 蛋白的基因如何导致癌症生长方面取得了重大突破。 他们发表在《自然通讯》上的新研究首次显示了删除小鼠胚胎干细胞中所有三个 TET 家族基因的直接后果。

利用这种小鼠模型，研究人员发现 TET 蛋白对于确保细胞和 DNA 复制过程顺利进行至关重要。 如果没有 TET 蛋白，重要的基因就会丢失，导致突变或非整倍体（an-new-trick-dees）。

非整倍体是遗传物质大规模添加或去除的情况。 具有非整倍体的细胞不仅仅缺少一种基因。相反，整个染色体上的基因都丢失了。

非整倍体是癌细胞的一个共同特征。”

Hugo Sepulveda，博士，LJI 博士后研究员

揭示 TET 功能丧失与非整倍体之间的直接联系是细胞生物学领域的一项重要发现，为研究人员如何寻找支持癌症发展的基因提供了线索。 “我们现在可以了解非整倍性发展背后的机制，尽管我们不能说这些变化总是通过其他细胞类型中的相同基因发生，”LJI 博士后研究员 Hugo Sepulveda 博士说。

Sepulveda 与前 LJI 博士后研究员 Romain Georges 博士一起领导了这项研究，Romain Georges 博士为该项目创建了小鼠模型并衍生了干细胞。 LJI 教授 Anjana Rao 博士是该研究的资深作者。

什么是 TET 蛋白？

作为哈佛大学的研究人员，Rao 与 Mamta Tahiliani 博士和 L. Aravind 博士一起发现了 TET 蛋白家族。 他们的工作表明 TET 蛋白在细胞生长和发育中发挥着关键作用。 TET 蛋白可以预防致癌突变，甚至预防炎症和心血管疾病。 TET 蛋白在细胞中发挥着如此重要的作用，因为它们影响 DNA 甲基化，这一过程会改变 DNA 的读取方式和基因的表达方式。

Rao 的工作对于了解 TET 在 T 细胞、B 细胞和骨髓细胞等免疫细胞中的功能尤其重要。 Sepulveda 说：“Rao 博士表明，每当这些细胞中的 TET 基因缺失时，就会看到另一种侵袭性癌症的发展。”

随着这项研究的继续，LJI 团队注意到了一些奇怪的事情：TET 蛋白缺失或受损的细胞也容易出现非整倍体。 这是 TET 蛋白与癌症之间的另一个联系。

TET功能丧失的细胞容易出现非整倍体，癌细胞也容易出现非整倍体。 但什么是第一位的呢？ TET 功能丧失是否会引发非整倍体和癌症，还是相反？

一个令人兴奋的发现

为了更好地了解癌症，乔治和塞普尔维达以小鼠胚胎干细胞为模型。 这些细胞自然地愿意快速分裂，但不易患癌症。 研究人员需要了解删除 TET 蛋白会如何改变现状。

Georges、Sepulveda 和他们的同事反复发现，TET 缺失的细胞产生非整倍体的几率是正常细胞的三倍。 这些经过修饰的细胞非常快速且随机地丢失了基因。 科学家们能够在非常早期的胚胎（仅由八个细胞组成）中看到这种影响。

“这证明 TET 缺失对非整倍体有直接影响，”Sepulveda 说。 “这非常令人兴奋，以前从未展示过。”

接下来，研究人员转向一种名为 RNA-seq 的测序技术来观察 TET 缺失如何影响其他基因。 他们发现与细胞和 DNA 复制相关的某些基因“下调”或关闭。 这一发现表明 TET 缺失对维持正常细胞分裂的系统是一个重大打击。

那么哪些基因是罪魁祸首呢？

小鼠胚胎干细胞中的 TET 缺失似乎对一种名为 Khdc3 的基因影响最大，该基因是先前研究其支持卵母细胞分裂活性的系统或复合体的一部分。 该复合体尚未得到充分研究，但已知 Khdc3 对于维持受精前后卵母细胞基因组稳定性以及胚胎发育早期阶段的稳定性非常重要。

当研究人员恢复这些细胞中的 KHDC3 蛋白功能时，他们惊讶地发现基因组稳定性也恢复了。 非整倍性被逆转。 包含 Khdc3 的复合体再次完成了它的工作。

这项新研究揭示了有关 TET 功能丧失的两个重要事实。 首先，TET 功能丧失是与癌症相关的非整倍性的直接原因，因为它导致 Khdc3 表达减少。 其次，胚胎干细胞中 TET 功能的丧失通过含有 KHDC3 的复合物影响基因组稳定性。

Sepulveda 指出，已知 Khdc3 复合体仅在早期胚胎发育和胚胎干细胞中具有活性。 这意味着，即使在 TET 缺陷的癌症中观察到非整倍性，科学家仍然需要确定这些癌症是否上调 KHDC3（大多数癌症倾向于上调胚胎基因），如果是这样，它们产生的非整倍性是否是由异常的 KHDC3 功能引起的。

特别是，在许多 TET 未突变的癌症中观察到非整倍性，但这些癌症可能由于代谢紊乱而丧失了 TET 功能。

Sepulveda 说：“癌细胞中的基因组不稳定可能是通过 Khdc3 以外的基因发生的，但通过类似的调节机制也涉及 DNA 甲基化模式的变化。” “TET 相关癌症是否通过 Khdc3 以外的基因失调而形成非整倍体仍然是一个悬而未决的问题。”

未来，Sepulveda 希望准确揭示 Khdc3 复合物如何促进胚胎干细胞中 TET 蛋白下游的基因组稳定性。

来源：

拉霍亚免疫学研究所

参考：

乔治，RO，等人。 (2022) TET 酶的急性缺失通过减少 Khdc3 的表达导致小鼠胚胎干细胞的非整倍性。 自然交流。 doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7 。

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