Teadlased arendavad Ewingi sarkoomi uurimiseks enneolematut loomamudelit

Teadlased arendavad Ewingi sarkoomi uurimiseks enneolematut loomamudelit

Ewingi sarkoom on teine ​​kõige levinum luukasvaja lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel. Selle haiguse jaoks puudub spetsiifiline ravi ja praegune ravi piirdub endiselt operatsiooni, kiiritusravi ja keemiaraviga. Metastaatilise või retsidiveerunud Ewingi sarkoomiga patsientide pikaajaline elulemus on väga madal.

Ewingi sarkoomi põhjustab üksainus onkogeen, mis tuleneb kahe geeni ühinemisest. Kuigi kaasatud võivad olla mitmesugused geenid, on enamikul patsientidest vastutavad EWSR1 ja FLI1 ning sellest tulenev vähktõbe põhjustav onkogeen, tuntud kui EWS-FLI. Erinevalt enamikust teistest vähivormidest on kõik katsed luua hiirtel Ewingi sarkoomi eksperimentaalseid loommudeleid (mis ekspresseerivad EWS-FLI onkogeeni) ebaõnnestunud.

Inspireerituna vajadusest geneetiliselt kontrollitava mudeli järele, mida saaks kasutada haiguse uurimiseks, juhivad teadlased IRB Barcelona ICREA uurimisprofessori dr Cayetano Gonzálezi ja Barcelona SJD Pediatric Cancer Centeri (PCCB) teadusdirektori dr Jaume Mora. ) on välja töötanud transgeensed Drosophila tüved, mis ekspresseerivad inimese onkogeeni muteerunud varianti nimega EWS-FLIFS. Tähelepanuväärselt leidsid nad, et inimese EWS-FLIFS valgu ekspressioon teatud tüüpi Drosophila rakkudes käivitab samad onkogeensed signaaliülekanderajad, mis teadaolevalt vastutavad EWS-FLI onkogeense aktiivsuse eest inimpatsientidel.

Kahe onkogeense signaaliraja valgustamine

Tuginedes oma uuele transgeensele Drosophila liinile, viisid autorid ümber kaks onkogeenset rada, mida EWS-FLI kasutas, nii et kui EWS-FLIFS-i olemasolu käivitab need fluorestseeruva valgu ekspressiooni, mida muidu kunagi ei ekspresseeritaks. Seetõttu kasutavad teadlased kasvaja kasvu asemel EWS-FLI onkogeense aktiivsuse mõõtmiseks fluorestsentsi.

See lihtne geneetiline trikk hõlbustab oluliselt ulatuslike geneetiliste ja keemiliste ekraanide läbiviimist, et tuvastada "modifikaatorid", mis pärsivad EWS-FLI onkogeenset aktiivsust fluorestsentsi ilmnemise inhibiitoritena.

Dr Cristina Molnar, IRB Barcelona järeldoktor ja uuringu esimene autor

Sellel uuel mudelil põhinevad geneetilised ekraanid võimaldavad avastada kriitilisi valke, mis on vajalikud EWS-FLI onkogeense funktsiooni teostamiseks. See võimaldab meil laiendada oma teadmisi haiguse molekulaarsest alusest ja tuvastada uusi oletatavaid terapeutilisi sihtmärke. Keemilised sõeluuringud võivad tuvastada ühendeid, mis võiksid olla terapeutiliste ravimite väljatöötamise juhtmolekulid.

Tugev koostöö IRB Barcelona ja PCCB vahel

Dr Gonzaleze ja Dr. Mora juhitud laborid on alates 2019. aastast koostööd teinud, et uurida Drosophila kasutamist lapseea vähi mudelina.

Selle koostöö jätkuvad jõupingutused hõlmavad geneetilisi ja keemilisi sõeluuringuid, mis põhinevad Ewingi sarkoomi mudelil, ja uute Drosophila mudelite väljatöötamist teist tüüpi lapseea vähi jaoks.

Allikas:

Biomeditsiiniuuringute instituut (IRB Barcelona)

Viide:

Molnar, C. et al. (2022) Inimese EWS-FLI valk koondab Drosophilas neomorfsed funktsioonid, mis kutsuvad esile Ewingi sarkoomi tuumorigeneesi. PNAS Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.

.