A tudósok példátlan állatmodellt fejlesztenek ki Ewing-szarkóma tanulmányozására

A tudósok példátlan állatmodellt fejlesztenek ki Ewing-szarkóma tanulmányozására

Az Ewing-szarkóma a második leggyakoribb csontdaganat gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek körében. Ennek a betegségnek nincs specifikus kezelése, és a jelenlegi kezelés továbbra is műtétre, sugárterápiára és kemoterápiára korlátozódik. A metasztatikus vagy kiújult Ewing-szarkómában szenvedő betegek hosszú távú túlélése nagyon alacsony.

Az Ewing-szarkómát egyetlen onkogén okozza, amely két gén fúziójából származik. Bár sokféle gén érintett, a betegek többségében az EWSR1 és FLI1, valamint az ebből eredő rákot okozó onkogén, az EWS-FLI a felelős. A legtöbb más rákfajtától eltérően az Ewing-szarkóma egereken végzett kísérleti állatmodelljei (amelyek expresszálják az EWS-FLI onkogént) minden kísérlet kudarcot vallott.

Dr. Cayetano González, az IRB Barcelona ICREA kutatóprofesszora és Dr. Jaume Mora, az SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB) tudományos igazgatója által vezetett kutatókat a betegség tanulmányozására használható, genetikailag szabályozható modell szükségessége ihlette. ) olyan transzgenikus Drosophila törzseket fejlesztettek ki, amelyek a humán onkogén mutáns változatát, az EWS-FLIFS-t expresszálják. Figyelemre méltó módon azt találták, hogy a humán EWS-FLIFS fehérje expressziója bizonyos típusú Drosophila sejtekben ugyanazokat az onkogén jelátviteli útvonalakat váltja ki, amelyekről ismert, hogy felelősek az EWS-FLI onkogén aktivitásáért humán betegekben.

Két onkogén jelátviteli útvonal megvilágítása

Az új transzgenikus Drosophila vonalukra építve a szerzők két, az EWS-FLI által használt onkogén útvonalat újrahuzaloztak, így az EWS-FLIFS jelenléte által kiváltott fluoreszcens fehérje expresszióját eredményezik, amely egyébként soha nem expresszálódik. Ezért a kutatók a fluoreszcenciát használják az EWS-FLI onkogén aktivitásának mérésére a tumornövekedés helyett.

Ez az egyszerű genetikai trükk nagymértékben megkönnyíti a kiterjedt genetikai és kémiai szűrések elvégzését az EWS-FLI onkogén aktivitását gátló „módosítók” azonosítására, mint a fluoreszcencia megjelenésének inhibitoraira.

Dr. Cristina Molnar, az IRB Barcelona posztdoktori kutatója és a tanulmány első szerzője

Az ezen az új modellen alapuló genetikai szűrések lehetővé teszik az EWS-FLI onkogén funkciójának gyakorlásához szükséges kritikus fehérjék felfedezését. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy bővítsük ismereteinket a betegség molekuláris alapjairól, és új feltételezett terápiás célpontokat azonosítsunk. A kémiai szűrések azonosíthatják azokat a vegyületeket, amelyek vezetőmolekulákként szolgálhatnak terápiás gyógyszerek kifejlesztéséhez.

Szilárd együttműködés az IRB Barcelona és a PCCB között

A Dr. Gonzalez és Dr. Mora által vezetett laboratórium munkatársai 2019 óta dolgoznak együtt a Drosophila gyermekkori rák modelljeként való felhasználásának feltárásán.

Ebben az együttműködésben a folyamatos erőfeszítések közé tartozik az Ewing-szarkóma modellen alapuló genetikai és kémiai szűrések, valamint új Drosophila modellek kidolgozása más típusú gyermekkori rákokra.

Forrás:

Orvosbiológiai Kutatóintézet (IRB Barcelona)

Referencia:

Molnar, C. és mtsai. (2022) A humán EWS-FLI fehérje összefoglalja a Drosophila-ban azokat a neomorf funkciókat, amelyek az Ewing-szarkóma tumorigenezisét indukálják. PNAS Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.

.