Wetenschappers ontwikkelen een ongekend diermodel om het Ewing-sarcoom te bestuderen

Wetenschappers ontwikkelen een ongekend diermodel om het Ewing-sarcoom te bestuderen

Het Ewing-sarcoom is de op een na meest voorkomende bottumor bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen. Er bestaat geen specifieke behandeling voor deze ziekte en de huidige behandeling is nog steeds beperkt tot chirurgie, bestralingstherapie en chemotherapie. De langetermijnoverleving van patiënten met gemetastaseerd of recidiverend Ewing-sarcoom is zeer laag.

Het sarcoom van Ewing wordt veroorzaakt door een enkel oncogen dat het resultaat is van de fusie van twee genen. Hoewel er verschillende genen bij betrokken kunnen zijn, zijn EWSR1 en FLI1 en het resulterende kankerverwekkende oncogen, bekend als EWS-FLI, verantwoordelijk voor de meerderheid van de patiënten. In tegenstelling tot de meeste andere vormen van kanker zijn alle pogingen om experimentele diermodellen van Ewing-sarcoom bij muizen te ontwikkelen (die het EWS-FLI-oncogen tot expressie brengen) mislukt.

Geïnspireerd door de behoefte aan een genetisch controleerbaar model dat zou kunnen worden gebruikt om de ziekte te bestuderen, hebben onderzoekers onder leiding van Dr. Cayetano González, ICREA Research Professor bij IRB Barcelona, ​​en Dr. Jaume Mora, wetenschappelijk directeur van het SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB). ) hebben transgene Drosophila-stammen ontwikkeld die een gemuteerde variant van het menselijke oncogen tot expressie brengen, genaamd EWS-FLIFS. Opmerkelijk genoeg ontdekten ze dat de expressie van het menselijke EWS-FLIFS-eiwit in bepaalde soorten Drosophila-cellen dezelfde oncogene signaalroutes activeert waarvan bekend is dat ze verantwoordelijk zijn voor de oncogene activiteit van EWS-FLI bij menselijke patiënten.

Verlicht twee oncogene signaalroutes

Voortbouwend op hun nieuwe transgene Drosophila-lijn hebben de auteurs twee oncogene routes die door EWS-FLI worden gebruikt, opnieuw bedraad, zodat ze, wanneer ze worden geactiveerd door de aanwezigheid van EWS-FLIFS, resulteren in de expressie van een fluorescerend eiwit dat anders nooit tot expressie zou worden gebracht. Daarom gebruiken de onderzoekers fluorescentie als maatstaf voor de oncogene activiteit van EWS-FLI in plaats van tumorgroei.

Deze eenvoudige genetische truc vergemakkelijkt enorm de uitvoering van uitgebreide genetische en chemische screenings om ‘modificatoren’ te identificeren die de oncogene activiteit van EWS-FLI remmen als remmers van het optreden van fluorescentie.”

Dr. Cristina Molnar, postdoctoraal onderzoeker bij IRB Barcelona en eerste auteur van de studie

Genetische screenings op basis van dit nieuwe model zullen het mogelijk maken om kritische eiwitten te ontdekken die nodig zijn voor de uitoefening van de oncogene functie van EWS-FLI. Dit stelt ons in staat onze kennis van de moleculaire basis van de ziekte uit te breiden en nieuwe vermeende therapeutische doelen te identificeren. Chemische screenings kunnen verbindingen identificeren die kunnen dienen als leidende moleculen voor de ontwikkeling van therapeutische geneesmiddelen.

Een solide samenwerking tussen IRB Barcelona en PCCB

Degenen van de door Dr. Gonzalez en Dr. Mora geleide laboratoria werken sinds 2019 samen om het gebruik van Drosophila als model voor kinderkanker te onderzoeken.

Voortdurende inspanningen in deze samenwerking omvatten genetische en chemische screenings gebaseerd op het Ewing-sarcoommodel en de ontwikkeling van nieuwe Drosophila-modellen voor andere soorten kinderkanker.

Bron:

Instituut voor Biomedisch Onderzoek (IRB Barcelona)

Referentie:

Molnar, C., et al. (2022) Het menselijke EWS-FLI-eiwit recapituleert in Drosophila de neomorfe functies die tumorigenese van Ewing-sarcoom induceren. PNAS-nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.

.