Cientistas estão desenvolvendo um modelo animal sem precedentes para estudar o sarcoma de Ewing

Cientistas estão desenvolvendo um modelo animal sem precedentes para estudar o sarcoma de Ewing

O sarcoma de Ewing é o segundo tumor ósseo mais comum em crianças, adolescentes e adultos jovens. Não existe tratamento específico para esta doença e o tratamento atual ainda se limita a cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A sobrevida a longo prazo de pacientes com sarcoma de Ewing metastático ou recidivante é muito baixa.

O sarcoma de Ewing é causado por um único oncogene que resulta da fusão de dois genes. Embora uma variedade de genes possam estar envolvidos, o EWSR1 e o FLI1 e o oncogene causador de cancro resultante, conhecido como EWS-FLI, são responsáveis ​​na maioria dos pacientes. Ao contrário da maioria dos outros cancros, todas as tentativas de desenvolver modelos animais experimentais do sarcoma de Ewing em ratos (que expressam o oncogene EWS-FLI) falharam.

Inspirados pela necessidade de um modelo geneticamente controlável que pudesse ser usado para estudar a doença, pesquisadores liderados pelo Dr. Cayetano González, Professor Pesquisador do ICREA no IRB Barcelona, ​​​​e pelo Dr. ) desenvolveram cepas transgênicas de Drosophila que expressam uma variante mutada do oncogene humano chamada EWS-FLIFS. Notavelmente, eles descobriram que a expressão da proteína EWS-FLIFS humana em certos tipos de células de Drosophila desencadeia as mesmas vias de sinalização oncogênica conhecidas por serem responsáveis ​​pela atividade oncogênica de EWS-FLI em pacientes humanos.

Iluminando duas vias de sinalização oncogênica

Com base na sua nova linhagem transgénica de Drosophila, os autores reconectaram duas vias oncogénicas utilizadas pelo EWS-FLI para que, quando desencadeadas pela presença de EWS-FLIFS, resultem na expressão de uma proteína fluorescente que de outra forma nunca seria expressa. Portanto, os pesquisadores usam a fluorescência como medida da atividade oncogênica do EWS-FLI em vez do crescimento tumoral.

Este simples truque genético facilita muito o desempenho de extensas telas genéticas e químicas para identificar “modificadores” que inibem a atividade oncogênica do EWS-FLI como inibidores do aparecimento de fluorescência.”

Dra. Cristina Molnar, pesquisadora de pós-doutorado no IRB Barcelona e primeira autora do estudo

Triagens genéticas baseadas neste novo modelo permitirão descobrir proteínas críticas necessárias para o exercício da função oncogênica do EWS-FLI. Isto permite-nos expandir o nosso conhecimento sobre a base molecular da doença e identificar novos possíveis alvos terapêuticos. As triagens químicas podem identificar compostos que poderiam servir como moléculas líderes para o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos.

Uma colaboração sólida entre IRB Barcelona e PCCB

Os laboratórios liderados pelo Dr. Gonzalez e pelo Dr. Mora têm trabalhado juntos desde 2019 para explorar o uso da Drosophila como modelo para o câncer infantil.

Os esforços em curso nesta colaboração incluem exames genéticos e químicos baseados no modelo do sarcoma de Ewing e o desenvolvimento de novos modelos de Drosophila para outros tipos de cancro infantil.

Fonte:

Instituto de Pesquisa Biomédica (IRB Barcelona)

Referência:

Molnar, C., et al. (2022) A proteína EWS-FLI humana recapitula em Drosophila as funções neomórficas que induzem a tumorigênese do sarcoma de Ewing. PNAS Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.

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