Vedci vyvíjajú bezprecedentný zvierací model na štúdium Ewingovho sarkómu

Vedci vyvíjajú bezprecedentný zvierací model na štúdium Ewingovho sarkómu

Ewingov sarkóm je druhým najčastejším kostným nádorom u detí, dospievajúcich a mladých dospelých. Neexistuje žiadna špecifická liečba tohto ochorenia a súčasná liečba je stále obmedzená na operáciu, radiačnú terapiu a chemoterapiu. Dlhodobé prežívanie pacientov s metastatickým alebo recidivujúcim Ewingovým sarkómom je veľmi nízke.

Ewingov sarkóm je spôsobený jediným onkogénom, ktorý je výsledkom fúzie dvoch génov. Hoci môžu byť zahrnuté rôzne gény, EWSR1 a FLI1 a výsledný onkogén spôsobujúci rakovinu, známy ako EWS-FLI, sú zodpovedné u väčšiny pacientov. Na rozdiel od väčšiny iných druhov rakoviny všetky pokusy vyvinúť experimentálne zvieracie modely Ewingovho sarkómu u myší (ktoré exprimujú onkogén EWS-FLI) zlyhali.

Inšpirovaní potrebou geneticky kontrolovateľného modelu, ktorý by sa dal použiť na štúdium choroby, výskumníci pod vedením Dr. Cayetano Gonzáleza, profesora výskumu ICREA na IRB Barcelona, ​​a Dr. Jaume Mora, vedeckého riaditeľa SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB). ) vyvinuli transgénne kmene Drosophila, ktoré exprimujú mutovaný variant ľudského onkogénu nazývaného EWS-FLIFS. Je pozoruhodné, že zistili, že expresia ľudského proteínu EWS-FLIFS v určitých typoch buniek Drosophila spúšťa rovnaké onkogénne signálne dráhy, o ktorých je známe, že sú zodpovedné za onkogénnu aktivitu EWS-FLI u ľudských pacientov.

Osvetlenie dvoch onkogénnych signálnych dráh

Na základe svojej novej transgénnej línie Drosophila autori prepojili dve onkogénne dráhy používané EWS-FLI tak, že keď sú spustené prítomnosťou EWS-FLIFS, vedú k expresii fluorescenčného proteínu, ktorý by sa inak nikdy neexprimoval. Preto výskumníci používajú fluorescenciu ako mieru onkogénnej aktivity EWS-FLI namiesto rastu nádoru.

Tento jednoduchý genetický trik výrazne uľahčuje vykonávanie rozsiahlych genetických a chemických skríningov na identifikáciu „modifikátorov“, ktoré inhibujú onkogénnu aktivitu EWS-FLI ako inhibítorov výskytu fluorescencie.

Dr. Cristina Molnar, postdoktorandská výskumníčka na IRB Barcelona a prvá autorka štúdie

Genetické skríningy založené na tomto novom modeli umožnia objaviť kritické proteíny potrebné na vykonávanie onkogénnej funkcie EWS-FLI. To nám umožňuje rozšíriť naše znalosti o molekulárnom základe ochorenia a identifikovať nové predpokladané terapeutické ciele. Chemické skríningy môžu identifikovať zlúčeniny, ktoré by mohli slúžiť ako vedúce molekuly pre vývoj terapeutických liečiv.

Pevná spolupráca medzi IRB Barcelona a PCCB

Tí z laboratórií Dr. Gonzaleza a Dr. Mora spolupracujú od roku 2019 na skúmaní použitia Drosophila ako modelu detskej rakoviny.

Prebiehajúce úsilie v tejto spolupráci zahŕňa genetické a chemické skríningy založené na modeli Ewingovho sarkómu a vývoj nových modelov Drosophila pre iné typy detskej rakoviny.

Zdroj:

Inštitút biomedicínskeho výskumu (IRB Barcelona)

Referencia:

Molnár, C., a kol. (2022) Ľudský proteín EWS-FLI rekapituluje v Drosophila neomorfné funkcie, ktoré vyvolávajú tumorigenézu Ewingovho sarkómu. PNAS Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac222.

.