Революционна техника за редактиране на гени може да поправи дефектни Т клетки при пациенти с недостатъчност на CTLA-4

Революционна техника за редактиране на гени може да поправи дефектни Т клетки при пациенти с недостатъчност на CTLA-4

Грешка в клетките, които формират ключова част от имунната система, може да бъде поправена с помощта на новаторска техника за редактиране на гени, показват нови изследвания, ръководени от учени от UCL върху човешки клетки и мишки.

Изследователите казват, че проучването, публикувано в Science Translational Medicine, може да доведе до нови лечения за рядко заболяване на белите кръвни клетки, които обикновено помагат за контрола на имунната система - известни като регулаторни Т клетки - и тези, които защитават тялото от повтарящи се инфекции и рак - известни като ефекторни Т клетки.

Пациенти със състояние, известно като недостатъчност на CTLA-4, носят мутации в ген, който кара тези Т клетки да функционират необичайно. Това ги кара да страдат от тежък автоимунитет, при който имунната им система атакува собствените им тъкани и органи, включително кръвните им клетки.

Състоянието също така уврежда „паметта“ на имунната им система, което означава, че пациентите могат да имат трудности при борбата с повтарящи се инфекции от същите вируси и бактерии. В някои случаи може да доведе и до лимфом, вид рак на кръвта.

В човешките клетки изследователите успяха да насочат дефектния ген в Т-клетките от пациенти с недостатъчност на CTLA-4 и да поправят грешките, използвайки техники за редактиране на гени „изрязване и поставяне“, използвайки системата CRISPR/Cas. Това върна нивото на CTLA-4 в клетките до нивото на здрави Т клетки. Те също успяха да подобрят симптомите на заболяването при мишки с недостатъчност на CTLA-4, като им инжектираха генно редактирани (коригирани) Т клетки.

Съ-старши автор професор Клеър Бут, Мабубски професор по генна терапия и педиатрична имунология в UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, каза: „Наистина е вълнуващо да мислим за предоставянето на това лечение на пациенти. Ако можем да подобрим техните симптоми и да намалим риска от лимфопролиферативно заболяване, това ще бъде голяма крачка напред. Този конкретен документ е важен, защото използваме най-новото редактиране на гени техники за постигане на това „За прецизно коригиране на Т-клетките, което е нов подход към вродени дефекти на имунитета.“

CTLA-4 е протеин, произведен от Т-клетки, който помага да се контролира активността на имунната система. Повечето хора носят две работещи копия на гена, отговорен за производството на CTLA-4, но тези, които имат само едно работно копие, произвеждат твърде малко от протеина, за да регулират адекватно имунната система.

Понастоящем стандартното лечение на недостатъчност на CTLA-4 е трансплантация на костен мозък, за да се заменят стволовите клетки, отговорни за производството на Т клетки. Но трансплантациите са рискови и изискват високи дози химиотерапия и много седмици в болницата. По-възрастните пациенти с недостатъчност на CTLA-4 обикновено не са достатъчно добре, за да понесат процедурата по трансплантация.

Професор Буут каза: „Има много положителни аспекти на нашия подход. Вярваме, че чрез коригиране на Т-клетките на пациента много от симптомите на заболяването могат да бъдат подобрени, като същевременно са много по-малко токсични от трансплантацията на костен мозък. Клетките са по-прости и коригирането на Т-клетките е по-лесно. С този подход пациентите ще изискват много по-малко време в болница.“

Подходът за редактиране на гени, разработен от изследователи на UCL, използва спечелената с Нобелова награда CRISPR/Cas9 технология за редактиране на гени, за да се насочи към дефектния ген CTLA-4 и да го разреже на две. След това коригирана ДНК последователност се доставя в клетката с помощта на модифициран вирус. След това това се залепва върху дефектната част на гена, като се използва механизъм за възстановяване на клетъчна ДНК, известен като ремонт, насочен към хомология.

Това позволи на изследователите да получат ключови последователности в гена CTLA-4 - наречен интрон - които позволяват да се включва и изключва от клетката само когато е необходимо.

Гените, които играят решаваща роля в контролирането на имунните реакции, не са постоянно включени и са много строго регулирани. Техниката, която използваме, ни позволява да оставим непокътнати естествените (ендогенни) механизми, които контролират генната експресия, като същевременно коригираме грешката в самия ген.

Професор Ема Морис,Състарши автор, ППрофесор по клинична клетъчна и генна терапия и директор на отдела по инфекции и имунитет на UCL

Проучването е проведено от д-р Томас Фокс, сътрудник на Wellcome Trust Clinical PhD в UCL, ръководено и изградено върху работата на д-р Пиетро Дженовезе от Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorder Center в Бостън, Масачузетс, който е един от авторите на изследването.

Въпреки че недостатъчността на CTLA-4 е рядка, изследователският екип казва, че терапията за редактиране на гени, която са разработили за борба с болестта, може да бъде доказателство за принципа на техния подход, който може да бъде адаптиран за борба с други заболявания.

Професор Морис добави: „Това е начин за коригиране на генетични мутации, които потенциално биха могли да бъдат приложими при други заболявания. По-голямата картина е, че ни позволява да коригираме гени, които са нерегулирани или свръхактивни, но също така ни позволява да разберем много повече за генната експресия и генната регулация.“

източник:

Университетски колеж в Лондон

Справка:

Fox, T.A., et al. (2022) Терапевтично генно редактиране на Т клетки за коригиране на недостатъчност на CTLA-4. Научна транслационна медицина. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.

.