Una innovadora técnica de edición de genes puede reparar células T defectuosas en pacientes con insuficiencia de CTLA-4

Una innovadora técnica de edición de genes puede reparar células T defectuosas en pacientes con insuficiencia de CTLA-4

Un error en las células que forman una parte clave del sistema inmunológico se puede reparar utilizando una innovadora técnica de edición de genes, según muestra una nueva investigación dirigida por científicos de la UCL en células humanas y ratones.

Los investigadores dicen que el estudio, publicado en Science Translational Medicine, podría conducir a nuevos tratamientos para una enfermedad rara de los glóbulos blancos que normalmente ayudan a controlar el sistema inmunológico (conocidos como células T reguladoras) y aquellos que protegen al cuerpo de infecciones repetidas y cáncer (conocidos como células T efectoras).

Los pacientes con la afección conocida como insuficiencia de CTLA-4 portan mutaciones en un gen que hace que estas células T funcionen de manera anormal. Les hace sufrir una autoinmunidad grave, en la que su sistema inmunológico ataca sus propios tejidos y órganos, incluidas las células sanguíneas.

La afección también afecta la "memoria" de su sistema inmunológico, lo que significa que los pacientes pueden tener dificultades para combatir infecciones recurrentes de los mismos virus y bacterias. En algunos casos, también puede provocar linfoma, un tipo de cáncer de la sangre.

En células humanas, los investigadores pudieron apuntar al gen defectuoso en las células T de pacientes con insuficiencia de CTLA-4 y reparar los errores utilizando técnicas de edición de genes de "cortar y pegar" utilizando el sistema CRISPR/Cas. Esto hizo que el nivel de CTLA-4 en las células volviera al nivel de las células T sanas. También pudieron mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones con insuficiencia de CTLA-4 administrándoles inyecciones de células T editadas (corregidas) genéticamente.

La coautora principal, la profesora Claire Booth, profesora Mahboubian de terapia génica e inmunología pediátrica en el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de la UCL, dijo: "Es realmente emocionante pensar en llevar este tratamiento a los pacientes. Si podemos mejorar sus síntomas y reducir el riesgo de enfermedad linfoproliferativa, será un gran paso adelante. Este artículo en particular es importante porque estamos utilizando las últimas técnicas de edición genética para lograr "corregir con precisión las células T, que es un nuevo enfoque para los defectos de la inmunidad innata".

CTLA-4 es una proteína producida por las células T que ayuda a controlar la actividad del sistema inmunológico. La mayoría de las personas portan dos copias funcionales del gen responsable de producir CTLA-4, pero aquellas que solo tienen una copia funcional producen muy poca proteína para regular adecuadamente el sistema inmunológico.

Actualmente, el tratamiento estándar para la insuficiencia de CTLA-4 es un trasplante de médula ósea para reemplazar las células madre responsables de producir células T. Pero los trasplantes son riesgosos y requieren altas dosis de quimioterapia y muchas semanas de hospitalización. Los pacientes mayores con insuficiencia de CTLA-4 normalmente no se encuentran lo suficientemente bien como para tolerar el procedimiento de trasplante.

El profesor Booth dijo: "Nuestro enfoque tiene muchos aspectos positivos. Creemos que corrigiendo las células T del paciente, muchos de los síntomas de la enfermedad pueden mejorarse y al mismo tiempo ser mucho menos tóxico que un trasplante de médula ósea. Las células son más simples y corregir las células T es más fácil. Con este enfoque, los pacientes requerirían mucho menos tiempo en el hospital".

El enfoque de edición de genes desarrollado por investigadores de la UCL utiliza la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9, ganadora del Premio Nobel, para atacar el gen CTLA-4 defectuoso y cortarlo en dos. Luego se entrega una secuencia de ADN corregida a la célula utilizando un virus modificado. Luego se pega sobre la parte defectuosa del gen mediante un mecanismo de reparación del ADN celular conocido como reparación dirigida por homología.

Esto permitió a los investigadores obtener secuencias clave dentro del gen CTLA-4, llamado intrón, que permiten que la célula lo active y desactive solo cuando sea necesario.

Los genes que desempeñan un papel crucial en el control de las respuestas inmunitarias no se activan constantemente y están regulados de forma muy estricta. La técnica que utilizamos nos permite dejar intactos los mecanismos naturales (endógenos) que controlan la expresión genética y al mismo tiempo corregir el error en el propio gen”.

Profesora Emma Morris,Coautor principal, PProfesor de Terapia Clínica Celular y Genética y Director del Departamento de Infección e Inmunidad de la UCL

El estudio fue realizado por el Dr. Thomas Fox, becario de doctorado clínico de Wellcome Trust en la UCL, dirigió y se basó en el trabajo del Dr. Pietro Genovese del Centro de Trastornos Sanguíneos y Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston en Boston, Massachusetts, quien es uno de los autores del estudio.

Aunque la insuficiencia de CTLA-4 es poco común, el equipo de investigación dice que la terapia de edición genética que desarrollaron para combatir la enfermedad podría ser una prueba de principio de que su enfoque podría adaptarse para combatir otras enfermedades.

El profesor Morris añadió: "Es una forma de corregir mutaciones genéticas que podrían ser potencialmente aplicables a otras enfermedades. El panorama general es que nos permite corregir genes que están desregulados o hiperactivos, pero también nos permite comprender mucho más sobre la expresión y la regulación genética".

Fuente:

Colegio Universitario de Londres

Referencia:

Fox, T. A. y col. (2022) Edición terapéutica de genes de células T para corregir la insuficiencia de CTLA-4. Medicina traslacional de la ciencia. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.

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