Läbimurdeline geenide redigeerimise tehnika võib parandada vigaseid T-rakke CTLA-4 puudulikkusega patsientidel

Läbimurdeline geenide redigeerimise tehnika võib parandada vigaseid T-rakke CTLA-4 puudulikkusega patsientidel

Immuunsüsteemi võtmeosa moodustavate rakkude viga saab parandada murrangulise geenide redigeerimise tehnikaga, näitavad UCL-i teadlaste juhitud uued uuringud inimrakkude ja hiirte kohta.

Teadlased väidavad, et ajakirjas Science Translational Medicine avaldatud uuring võib viia uute ravimeetoditeni haruldase valgevereliblede haiguse jaoks, mis tavaliselt aitavad kontrollida immuunsüsteemi - tuntud kui regulatiivsed T-rakud - ja need, mis kaitsevad keha korduvate infektsioonide ja vähi eest - tuntud kui efektor-T-rakud.

Patsientidel, kellel on haigusseisund, mida nimetatakse CTLA-4 puudulikkuseks, on geenis mutatsioonid, mis põhjustavad nende T-rakkude ebanormaalset funktsioneerimist. See põhjustab neil rasket autoimmuunsust, mille puhul nende immuunsüsteem ründab nende enda kudesid ja elundeid, sealhulgas vererakke.

Seisund kahjustab ka nende immuunsüsteemi "mälu", mis tähendab, et patsientidel võib olla raskusi samade viiruste ja bakterite korduvate infektsioonide vastu võitlemisel. Mõnel juhul võib see põhjustada ka lümfoomi, teatud tüüpi verevähki.

Inimrakkudes suutsid teadlased sihtida vigast geeni CTLA-4 puudulikkusega patsientide T-rakkudes ja parandada vigu, kasutades CRISPR/Cas süsteemi abil "lõika ja kleebi" geenitöötlustehnikaid. See viis CTLA-4 taseme rakkudes tagasi tervete T-rakkude tasemele. Samuti suutsid nad parandada haiguse sümptomeid CTLA-4 puudulikkusega hiirtel, süstides neile geeniga redigeeritud (korrigeeritud) T-rakke.

Kaasautor professor Claire Booth, UCL Great Ormond Streeti lastetervise instituudi Mahboubiani geeniteraapia ja pediaatrilise immunoloogia professor, ütles: "See on tõesti põnev mõelda selle ravivõimaluste pakkumisele patsientidele. Kui suudame parandada nende sümptomeid ja vähendada lümfoproliferatiivse haiguse riski, on see suur samm edasi, sest selle konkreetse paberi kasutamine on oluline samm edasi. õiged T-rakud, mis on uus lähenemine kaasasündinud immuunsusdefektidele.

CTLA-4 on T-rakkude poolt toodetud valk, mis aitab kontrollida immuunsüsteemi aktiivsust. Enamikul inimestel on CTLA-4 tootmise eest vastutava geeni kaks töökoopiat, kuid need, kellel on ainult üks töökoopia, toodavad liiga vähe valku, et immuunsüsteemi adekvaatselt reguleerida.

Praegu on CTLA-4 puudulikkuse standardraviks luuüdi siirdamine, et asendada T-rakkude tootmise eest vastutavad tüvirakud. Kuid siirdamine on riskantne ja nõuab suuri keemiaravi annuseid ja mitu nädalat haiglas viibimist. Vanemad patsiendid, kellel on CTLA-4 puudulikkus, ei ole tavaliselt siirdamisprotseduuri talumiseks piisavalt hästi.

Professor Booth ütles: "Meie lähenemisviisil on palju positiivseid aspekte. Usume, et patsiendi T-rakkude korrigeerimisega saab paljusid haiguse sümptomeid parandada, olles samal ajal palju vähem toksilised kui luuüdi siirdamine. Rakud on lihtsamad ja T-rakkude korrigeerimine on lihtsam. Sellise lähenemisviisi korral vajaksid patsiendid palju vähem aega haiglas."

UCL-i teadlaste välja töötatud geenide redigeerimise lähenemisviis kasutab Nobeli preemia võitnud CRISPR/Cas9 geenitöötlustehnoloogiat, et suunata vigane CTLA-4 geen ja lõigata see kaheks. Seejärel toimetatakse modifitseeritud viiruse abil rakku parandatud DNA järjestus. Seejärel liimitakse see geeni vigasele osale, kasutades rakulise DNA parandamise mehhanismi, mida tuntakse homoloogiale suunatud parandusena.

See võimaldas teadlastel saada CTLA-4 geenis – mida nimetatakse introniks – võtmejärjestused, mis võimaldavad rakul seda sisse ja välja lülitada ainult vajaduse korral.

Geenid, mis mängivad immuunvastuste kontrollimisel otsustavat rolli, ei ole pidevalt sisse lülitatud ja on väga rangelt reguleeritud. Meie kasutatav tehnika võimaldab meil jätta puutumata looduslikud (endogeensed) mehhanismid, mis kontrollivad geeniekspressiooni, parandades samal ajal viga geenis endas.

Professor Emma MorrisKaasautor, PKliinilise raku- ja geeniteraapia professor ning UCL-i infektsioonide ja immuunsuse osakonna direktor

Uuringu viis läbi dr Thomas Fox, Wellcome Trusti kliinilise doktoriõppe stipendiaat UCL-is. Uuringu juhtis ja põhines dr Pietro Genovese Massachusettsi osariigis Bostonis asuvast Dana-Farberi/Bostoni lastevähi ja verehäirete keskusest pärit dr Pietro Genovese tööl, kes on üks uuringu autoritest.

Kuigi CTLA-4 puudulikkus on haruldane, võib uurimisrühm öelda, et nende haiguse vastu võitlemiseks välja töötatud geenide redigeerimise teraapia võib nende lähenemisviisi põhimõtte tõestuseks, mida saab kohandada ka teiste haiguste vastu võitlemiseks.

Professor Morris lisas: "See on viis, kuidas korrigeerida geneetilisi mutatsioone, mis võivad potentsiaalselt olla rakendatavad ka teiste haiguste puhul. Suurem pilt on see, et see võimaldab meil korrigeerida geene, mis on reguleerimata või üliaktiivsed, kuid võimaldab meil mõista ka palju rohkem geeniekspressiooni ja geeniregulatsiooni kohta."

Allikas:

Londoni ülikooli kolledž

Viide:

Fox, T. A. jt. (2022) T-rakkude terapeutiline geenide redigeerimine CTLA-4 puudulikkuse korrigeerimiseks. Teaduse tõlkemeditsiin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.

.