Suche
Mein Konto
Läpimurtogeenien muokkaustekniikka voi korjata viallisia T-soluja potilailla, joilla on CTLA-4-vajaus
Virhe soluissa, jotka ovat keskeinen osa immuunijärjestelmää, voidaan korjata uraauurtavalla geeninmuokkaustekniikalla, osoittaa UCL:n tutkijoiden johtama uusi tutkimus ihmissoluista ja hiiristä. Tutkijat sanovat, että Science Translational Medicine -lehdessä julkaistu tutkimus voi johtaa uusiin hoitomuotoihin harvinaiselle valkosolusairaudelle, joka normaalisti auttaa kontrolloimaan immuunijärjestelmää - eli sääteleviä T-soluja - ja sellaisiin, jotka suojaavat kehoa toistuvilta infektioilta ja syövältä - tunnetaan efektori-T-soluina. Potilailla, joilla on CTLA-4:n vajaatoiminta, on mutaatioita geenissä, joka aiheuttaa näitä T-soluja...
Läpimurtogeenien muokkaustekniikka voi korjata viallisia T-soluja potilailla, joilla on CTLA-4-vajaus
Virhe soluissa, jotka ovat keskeinen osa immuunijärjestelmää, voidaan korjata uraauurtavalla geeninmuokkaustekniikalla, osoittaa UCL:n tutkijoiden johtama uusi tutkimus ihmissoluista ja hiiristä.
Tutkijat sanovat, että Science Translational Medicine -lehdessä julkaistu tutkimus voi johtaa uusiin hoitomuotoihin harvinaiselle valkosolusairaudelle, joka normaalisti auttaa kontrolloimaan immuunijärjestelmää - eli sääteleviä T-soluja - ja sellaisiin, jotka suojaavat kehoa toistuvilta infektioilta ja syövältä - tunnetaan efektori-T-soluina.
Potilailla, joilla on CTLA-4:n vajaatoiminta, on geenimutaatioita, jotka saavat nämä T-solut toimimaan epänormaalisti. Se saa heidät kärsimään vakavasta autoimmuniteetista, jossa heidän immuunijärjestelmänsä hyökkää heidän omiin kudoksiinsa ja elimiinsä, mukaan lukien heidän verisolunsa.
Sairaus heikentää myös heidän immuunijärjestelmän "muistia", mikä tarkoittaa, että potilailla voi olla vaikeuksia torjua samojen virusten ja bakteerien toistuvia infektioita. Joissakin tapauksissa se voi myös johtaa lymfoomaan, eräänlaiseen verisyöpään.
Ihmissoluissa tutkijat pystyivät kohdistamaan viallisen geenin T-soluissa potilailta, joilla oli CTLA-4-vajaus, ja korjaamaan virheet "leikkaa ja liitä" -geenien muokkaustekniikoilla käyttämällä CRISPR/Cas-järjestelmää. Tämä toi CTLA-4-tason soluissa takaisin terveiden T-solujen tasolle. He pystyivät myös parantamaan taudin oireita hiirillä, joilla oli CTLA-4-vajaus antamalla niille geenimuokattuja (korjattuja) T-soluja.
Toinen vanhempi kirjoittaja, professori Claire Booth, Mahboubian geeniterapian ja lasten immunologian professori UCL Great Ormond Street Institute of Child Health -instituutista, sanoi: "On todella jännittävää ajatella tämän hoidon tuomista potilaiden ulottuville. Jos voimme parantaa heidän oireitaan ja vähentää lymfoproliferatiivisen sairauden riskiä, tämä on suuri edistysaskel tämän geenitekniikan käyttämisessä. korjata T-soluja, mikä on uusi lähestymistapa synnynnäisiin immuunihäiriöihin."
CTLA-4 on T-solujen tuottama proteiini, joka auttaa säätelemään immuunijärjestelmän toimintaa. Useimmilla ihmisillä on kaksi työkopiota CTLA-4:n tuottamisesta vastaavasta geenistä, mutta ne, joilla on vain yksi työkopio, tuottavat liian vähän proteiinia säätelemään immuunijärjestelmää riittävästi.
Tällä hetkellä CTLA-4:n vajaatoiminnan standardihoito on luuytimensiirto T-solujen tuottamisesta vastaavien kantasolujen korvaamiseksi. Mutta elinsiirrot ovat riskialttiita ja vaativat suuria kemoterapiannoksia ja useita viikkoja sairaalassa. Vanhemmat potilaat, joilla on CTLA-4-vajaus, eivät tyypillisesti ole tarpeeksi hyvin siedäkseen elinsiirtoa.
Professori Booth sanoi: "Suunnittelussamme on monia myönteisiä puolia. Uskomme, että korjaamalla potilaan T-soluja monia taudin oireita voidaan parantaa, vaikka ne ovat paljon vähemmän myrkyllisiä kuin luuydinsiirto. Solut on yksinkertaisempaa ja T-solujen korjaaminen helpompaa. Tällä lähestymistavalla potilaat vaatisivat paljon vähemmän aikaa sairaalassa."
UCL:n tutkijoiden kehittämä geeninmuokkausmenetelmä käyttää Nobel-palkittua CRISPR/Cas9-geeninmuokkaustekniikkaa kohdistaakseen viallisen CTLA-4-geenin ja leikkaamalla sen kahtia. Sitten korjattu DNA-sekvenssi toimitetaan soluun käyttämällä modifioitua virusta. Tämä liimataan sitten geenin viallisen osan päälle käyttämällä solu-DNA-korjausmekanismia, joka tunnetaan nimellä homologia-ohjattu korjaus.
Tämä antoi tutkijoille mahdollisuuden saada avainsekvenssejä CTLA-4-geenistä - nimeltään intron -, joiden avulla solu voi kytkeä sen päälle ja pois päältä vain tarvittaessa.
Geenit, joilla on ratkaiseva rooli immuunivasteiden säätelyssä, eivät ole jatkuvasti päällä ja ovat erittäin tiukasti säädeltyjä. Käyttämämme tekniikka antaa meille mahdollisuuden jättää ennalleen luonnolliset (endogeeniset) mekanismit, jotka säätelevät geenin ilmentymistä samalla kun korjaamme virheen itse geenissä."
Professori Emma Morris,Vanhempi kirjailija, PKliinisen solu- ja geeniterapian professori ja UCL:n infektio- ja immuniteettiosaston johtaja
Tutkimuksen suoritti tohtori Thomas Fox, Wellcome Trust Clinical PhD Fellow UCL:stä. Tutkimuksen johti ja rakensi Dr. Pietro Genovesen Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorder Centeristä Bostonissa, Massachusettsissa, joka on yksi tutkimuksen tekijöistä.
Vaikka CTLA-4-vajaus on harvinainen, tutkimusryhmä sanoo, että heidän kehittämänsä geeninmuokkausterapia taudin torjumiseksi voisi olla todiste heidän lähestymistavansa periaatteesta, jota voitaisiin mukauttaa muiden sairauksien torjuntaan.
Professori Morris lisäsi: "Se on tapa korjata geneettisiä mutaatioita, jotka saattavat olla sovellettavissa muihin sairauksiin. Suurempi kuva on, että sen avulla voimme korjata geenejä, jotka ovat epäsäänneltyjä tai yliaktiivisia, mutta myös antaa meille mahdollisuuden ymmärtää paljon enemmän geenien ilmentymisestä ja geenisäätelystä."
Lähde:
Viite:
Fox, T. A. et ai. (2022) T-solujen terapeuttinen geenimuokkaus CTLA-4-vajauksen korjaamiseksi. Tiede Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.
.