Une technique révolutionnaire d’édition génétique peut réparer les cellules T défectueuses chez les patients présentant une insuffisance en CTLA-4

Une technique révolutionnaire d’édition génétique peut réparer les cellules T défectueuses chez les patients présentant une insuffisance en CTLA-4

Une erreur dans les cellules qui constituent un élément clé du système immunitaire peut être réparée à l’aide d’une technique révolutionnaire d’édition génétique, comme le montrent de nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’UCL sur des cellules humaines et des souris.

Les chercheurs affirment que l'étude, publiée dans Science Translational Medicine, pourrait conduire à de nouveaux traitements pour une maladie rare des globules blancs qui aident normalement à contrôler le système immunitaire - appelés lymphocytes T régulateurs - et ceux qui protègent l'organisme contre les infections répétées et le cancer - appelés lymphocytes T effecteurs.

Les patients atteints de la maladie connue sous le nom d’insuffisance CTLA-4 sont porteurs de mutations dans un gène qui entraînent un fonctionnement anormal de ces cellules T. Cela les amène à souffrir d’une auto-immunité grave, dans laquelle leur système immunitaire attaque leurs propres tissus et organes, y compris leurs cellules sanguines.

Cette maladie altère également la « mémoire » de leur système immunitaire, ce qui signifie que les patients peuvent avoir des difficultés à combattre les infections récurrentes causées par les mêmes virus et bactéries. Dans certains cas, cela peut également entraîner un lymphome, un type de cancer du sang.

Dans les cellules humaines, les chercheurs ont pu cibler le gène défectueux dans les cellules T de patients présentant une insuffisance en CTLA-4 et réparer les erreurs à l’aide de techniques d’édition de gènes « copier-coller » utilisant le système CRISPR/Cas. Cela a ramené le niveau de CTLA-4 dans les cellules au niveau des cellules T saines. Ils ont également pu améliorer les symptômes de la maladie chez les souris présentant une insuffisance en CTLA-4 en leur administrant des injections de cellules T génétiquement modifiées (corrigées).

Le professeur Claire Booth, co-auteur principal, professeur Mahboubian de thérapie génique et d'immunologie pédiatrique à l'Institut de santé infantile de l'UCL Great Ormond Street, a déclaré : « C'est vraiment excitant de penser à apporter ce traitement aux patients. Si nous pouvons améliorer leurs symptômes et réduire le risque de maladie lymphoproliférative, ce sera un grand pas en avant.

CTLA-4 est une protéine produite par les cellules T qui aide à contrôler l'activité du système immunitaire. La plupart des gens portent deux copies de travail du gène responsable de la production de CTLA-4, mais ceux qui ne possèdent qu'une seule copie de travail produisent trop peu de protéine pour réguler correctement le système immunitaire.

Actuellement, le traitement standard de l’insuffisance en CTLA-4 est une greffe de moelle osseuse pour remplacer les cellules souches responsables de la production des lymphocytes T. Mais les greffes sont risquées et nécessitent de fortes doses de chimiothérapie et de nombreuses semaines d’hospitalisation. Les patients plus âgés présentant une insuffisance en CTLA-4 ne sont généralement pas assez bien pour tolérer la procédure de transplantation.

Le professeur Booth a déclaré : « Notre approche présente de nombreux aspects positifs. Nous pensons qu'en corrigeant les lymphocytes T du patient, de nombreux symptômes de la maladie peuvent être améliorés tout en étant beaucoup moins toxiques qu'une greffe de moelle osseuse. Les cellules sont plus simples et la correction des lymphocytes T est plus facile. Avec cette approche, les patients nécessiteraient beaucoup moins de temps à l'hôpital.

L'approche d'édition génétique développée par les chercheurs de l'UCL utilise la technologie d'édition génétique CRISPR/Cas9, lauréate du prix Nobel, pour cibler le gène CTLA-4 défectueux et le couper en deux. Ensuite, une séquence d’ADN corrigée est délivrée à la cellule à l’aide d’un virus modifié. Celui-ci est ensuite collé sur la partie défectueuse du gène à l'aide d'un mécanisme de réparation de l'ADN cellulaire appelé réparation dirigée par l'homologie.

Cela a permis aux chercheurs d'obtenir des séquences clés au sein du gène CTLA-4 - appelées intron - qui lui permettent d'être activées et désactivées par la cellule uniquement en cas de besoin.

Les gènes qui jouent un rôle crucial dans le contrôle des réponses immunitaires ne sont pas constamment activés et sont très étroitement régulés. La technique que nous utilisons nous permet de laisser intacts les mécanismes naturels (endogènes) qui contrôlent l’expression des gènes tout en corrigeant l’erreur dans le gène lui-même.

Professeur Emma Morris,Co-auteur principal, PProfesseur de thérapie cellulaire et génique clinique et directeur du département d'infection et d'immunité de l'UCL

L'étude a été menée par le Dr Thomas Fox, chercheur en doctorat clinique au Wellcome Trust à l'UCL, dirigée et basée sur les travaux du Dr Pietro Genovese du Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorder Center à Boston, Massachusetts, qui est l'un des auteurs de l'étude.

Bien que l’insuffisance en CTLA-4 soit rare, l’équipe de recherche affirme que la thérapie d’édition génique qu’elle a développée pour lutter contre la maladie pourrait être une preuve de principe de son approche qui pourrait être adaptée pour lutter contre d’autres maladies.

Le professeur Morris a ajouté : « C'est un moyen de corriger des mutations génétiques qui pourraient potentiellement s'appliquer à d'autres maladies. Le plus grand, c'est que cela nous permet de corriger les gènes dérégulés ou hyperactifs, mais nous permet également de comprendre beaucoup plus sur l'expression et la régulation des gènes. »

Source:

Collège universitaire de Londres

Référence:

Fox, TA et coll. (2022) Édition thérapeutique des gènes des cellules T pour corriger l’insuffisance de CTLA-4. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.

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