Suche
Mein Konto
Banebrytende genredigeringsteknikk kan reparere defekte T-celler hos pasienter med CTLA-4-insuffisiens
En feil i celler som utgjør en sentral del av immunsystemet kan repareres ved hjelp av en banebrytende genredigeringsteknikk, viser ny forskning ledet av UCL-forskere på menneskelige celler og mus. Forskere sier at studien, publisert i Science Translational Medicine, kan føre til nye behandlinger for en sjelden sykdom i de hvite blodcellene som normalt bidrar til å kontrollere immunsystemet – kjent som regulatoriske T-celler – og de som beskytter kroppen mot gjentatte infeksjoner og kreft – kjent som effektor-T-celler. Pasienter med tilstanden kjent som CTLA-4-insuffisiens bærer mutasjoner i et gen som forårsaker disse T-cellene...
Banebrytende genredigeringsteknikk kan reparere defekte T-celler hos pasienter med CTLA-4-insuffisiens
En feil i celler som utgjør en sentral del av immunsystemet kan repareres ved hjelp av en banebrytende genredigeringsteknikk, viser ny forskning ledet av UCL-forskere på menneskelige celler og mus.
Forskere sier at studien, publisert i Science Translational Medicine, kan føre til nye behandlinger for en sjelden sykdom i de hvite blodcellene som normalt bidrar til å kontrollere immunsystemet – kjent som regulatoriske T-celler – og de som beskytter kroppen mot gjentatte infeksjoner og kreft – kjent som effektor-T-celler.
Pasienter med tilstanden kjent som CTLA-4-insuffisiens bærer mutasjoner i et gen som får disse T-cellene til å fungere unormalt. Det får dem til å lide av alvorlig autoimmunitet, der immunsystemet deres angriper deres eget vev og organer, inkludert blodcellene deres.
Tilstanden svekker også immunsystemets "hukommelse", noe som betyr at pasienter kan ha problemer med å bekjempe tilbakevendende infeksjoner fra de samme virusene og bakteriene. I noen tilfeller kan det også føre til lymfom, en type blodkreft.
I menneskelige celler var forskere i stand til å målrette det defekte genet i T-celler fra pasienter med CTLA-4-mangel og reparere feilene ved å bruke "klipp og lim" genredigeringsteknikker ved å bruke CRISPR/Cas-systemet. Dette brakte CTLA-4-nivået i cellene tilbake til nivået for friske T-celler. De var også i stand til å forbedre symptomene på sykdommen hos mus med CTLA-4-mangel ved å gi dem injeksjoner av genredigerte (korrigerte) T-celler.
Medseniorforfatter professor Claire Booth, Mahboubian-professor i genterapi og pediatrisk immunologi ved UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, sa: "Det er veldig spennende å tenke på å bringe denne behandlingen til pasienter. Hvis vi kan forbedre symptomene deres og redusere risikoen for lymfoproliferativ sykdom, vil dette være et stort skritt fremover. "Dette er viktig å bruke den nyeste teknikken for å korrigere dette genet. T-celler, som er en ny tilnærming til medfødte immunitetsdefekter."
CTLA-4 er et protein produsert av T-celler som hjelper til med å kontrollere immunsystemets aktivitet. De fleste bærer på to arbeidskopier av genet som er ansvarlig for å produsere CTLA-4, men de som bare har én arbeidskopi produserer for lite av proteinet til å regulere immunsystemet tilstrekkelig.
For tiden er standardbehandlingen for CTLA-4-insuffisiens en benmargstransplantasjon for å erstatte stamcellene som er ansvarlige for å produsere T-celler. Men transplantasjoner er risikabelt og krever høye doser kjemoterapi og mange uker på sykehus. Eldre pasienter med CTLA-4-insuffisiens er vanligvis ikke friske nok til å tolerere transplantasjonsprosedyren.
Professor Booth sa: "Det er mange positive aspekter ved vår tilnærming. Vi tror at ved å korrigere pasientens T-celler kan mange av symptomene på sykdommen forbedres samtidig som de er mye mindre giftige enn en benmargstransplantasjon. Celler er enklere og det er lettere å korrigere T-cellene. Med denne tilnærmingen vil pasientene kreve mye mindre tid på sykehus."
Genredigeringstilnærmingen utviklet av UCL-forskere bruker den nobelprisvinnende CRISPR/Cas9-genredigeringsteknologien for å målrette det defekte CTLA-4-genet og kutte det i to. Deretter leveres en korrigert DNA-sekvens til cellen ved hjelp av et modifisert virus. Dette limes deretter over den defekte delen av genet ved hjelp av en cellulær DNA-reparasjonsmekanisme kjent som homologi-rettet reparasjon.
Dette gjorde det mulig for forskerne å skaffe nøkkelsekvenser i CTLA-4-genet - kalt intron - som lar det slås av og på av cellen bare når det er nødvendig.
Gener som spiller en avgjørende rolle i å kontrollere immunresponser er ikke konstant slått på og er veldig tett regulert. Teknikken vi bruker lar oss forlate de naturlige (endogene) mekanismene som kontrollerer genuttrykk mens vi korrigerer feilen i selve genet."
Professor Emma Morris,Co-senior forfatter, PProfessor i klinisk celle- og genterapi og direktør for UCLs avdeling for infeksjon og immunitet
Studien ble utført av Dr. Thomas Fox, en Wellcome Trust Clinical PhD Fellow ved UCL, ledet og bygget på arbeidet til Dr. Pietro Genovese fra Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorder Center i Boston, Massachusetts, som er en av forfatterne av studien.
Selv om CTLA-4-insuffisiens er sjelden, sier forskerteamet at genredigeringsterapien de utviklet for å bekjempe sykdommen kan være et bevis på prinsippet for deres tilnærming som kan tilpasses for å bekjempe andre sykdommer.
Professor Morris la til: "Det er en måte å korrigere genetiske mutasjoner som potensielt kan være anvendelige på andre sykdommer. Det større bildet er at det lar oss korrigere gener som er dysregulerte eller overaktive, men lar oss også forstå mye mer om genuttrykk og genregulering."
Kilde:
Referanse:
Fox, T.A., et al. (2022) Terapeutisk genredigering av T-celler for å korrigere CTLA-4-mangel. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.
.