Tehnica revoluționară de editare a genelor poate repara celulele T defecte la pacienții cu insuficiență CTLA-4

Tehnica revoluționară de editare a genelor poate repara celulele T defecte la pacienții cu insuficiență CTLA-4

O greșeală în celulele care formează o parte cheie a sistemului imunitar poate fi reparată folosind o tehnică revoluționară de editare a genelor, arată o nouă cercetare condusă de oamenii de știință de la UCL pe celule umane și șoareci.

Cercetătorii spun că studiul, publicat în Science Translational Medicine, ar putea duce la noi tratamente pentru o boală rară a celulelor albe din sânge, care în mod normal ajută la controlul sistemului imunitar - cunoscut sub numele de celule T de reglare - și a celor care protejează organismul de infecții repetate și cancer - cunoscute sub numele de celule T efectoare.

Pacienții cu afecțiune cunoscută sub numele de insuficiență CTLA-4 poartă mutații într-o genă care provoacă funcționarea anormală a acestor celule T. Îi face să sufere de autoimunitate severă, în care sistemul lor imunitar își atacă propriile țesuturi și organe, inclusiv celulele sanguine.

Afecțiunea afectează, de asemenea, „memoria” sistemului imunitar, ceea ce înseamnă că pacienții pot avea dificultăți în lupta împotriva infecțiilor recurente de la aceleași viruși și bacterii. În unele cazuri, poate duce și la limfom, un tip de cancer de sânge.

În celulele umane, cercetătorii au reușit să țintească gena defectă din celulele T de la pacienții cu insuficiență CTLA-4 și să repare erorile folosind tehnici de editare a genelor „tăiați și lipiți” folosind sistemul CRISPR/Cas. Acest lucru a adus nivelul de CTLA-4 din celule înapoi la nivelul celulelor T sănătoase. Ei au reușit, de asemenea, să îmbunătățească simptomele bolii la șoarecii cu insuficiență CTLA-4, oferindu-le injecții cu celule T modificate genetic (corectate).

Co-autorul principal, profesorul Claire Booth, profesor Mahboubian de terapie genetică și imunologie pediatrică la Institutul de Sănătate Copilului din UCL Great Ormond Street, a declarat: „Este foarte interesant să ne gândim la aducerea acestui tratament la pacienți. Dacă le putem îmbunătăți simptomele și reduce riscul bolii limfoproliferative, acesta va fi un mare pas înainte. celule, care este o nouă abordare a defectelor înnăscute ale imunității.”

CTLA-4 este o proteină produsă de celulele T care ajută la controlul activității sistemului imunitar. Majoritatea oamenilor poartă două copii de lucru ale genei responsabile de producerea CTLA-4, dar cei care au doar o copie de lucru produc prea puțin din proteină pentru a regla în mod adecvat sistemul imunitar.

În prezent, tratamentul standard pentru insuficiența CTLA-4 este un transplant de măduvă osoasă pentru a înlocui celulele stem responsabile de producerea celulelor T. Dar transplanturile sunt riscante și necesită doze mari de chimioterapie și multe săptămâni în spital. Pacienții mai în vârstă cu insuficiență CTLA-4 nu sunt de obicei suficient de bine pentru a tolera procedura de transplant.

Profesorul Booth a spus: „Există multe aspecte pozitive ale abordării noastre. Credem că prin corectarea celulelor T ale pacientului, multe dintre simptomele bolii pot fi îmbunătățite în timp ce sunt mult mai puțin toxice decât un transplant de măduvă osoasă. Celulele sunt mai simple și corectarea celulelor T este mai ușoară. Cu această abordare, pacienții ar necesita mult mai puțin timp în spital”.

Abordarea de editare a genelor dezvoltată de cercetătorii UCL utilizează tehnologia de editare a genelor CRISPR/Cas9, câștigătoare a premiului Nobel, pentru a viza gena CTLA-4 defectuoasă și a o tăia în două. Apoi, o secvență de ADN corectată este livrată celulei folosind un virus modificat. Acesta este apoi lipit peste partea defectă a genei folosind un mecanism de reparare a ADN-ului celular cunoscut sub numele de reparare direcționată de omologie.

Acest lucru a permis cercetătorilor să obțină secvențe cheie din gena CTLA-4 - numită intron - care le permit să fie activată și oprită de către celulă numai atunci când este necesar.

Genele care joacă un rol crucial în controlul răspunsurilor imune nu sunt activate în mod constant și sunt foarte strâns reglementate. Tehnica pe care o folosim ne permite să lăsăm intacte mecanismele naturale (endogene) care controlează expresia genelor, corectând în același timp eroarea din gena în sine.”

Profesorul Emma Morris,Coautor principal, PProfesor de terapie clinică celulară și genică și director al Departamentului de infecție și imunitate al UCL

Studiul a fost realizat de Dr. Thomas Fox, un doctorat în clinică Wellcome Trust la UCL, condus și construit pe munca dr. Pietro Genovese de la Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorder Center din Boston, Massachusetts, care este unul dintre autorii studiului.

Deși insuficiența CTLA-4 este rară, echipa de cercetare spune că terapia de editare genetică pe care au dezvoltat-o ​​pentru a combate boala ar putea fi o dovadă a abordării lor care ar putea fi adaptată pentru a combate alte boli.

Profesorul Morris a adăugat: „Este o modalitate de a corecta mutațiile genetice care ar putea fi aplicabile altor boli. Imaginea de ansamblu este că ne permite să corectăm genele care sunt dereglate sau hiperactive, dar ne permite, de asemenea, să înțelegem mult mai multe despre expresia genelor și reglarea genelor”.

Sursă:

Colegiul Universitar din Londra

Referinţă:

Fox, T. A., şi colab. (2022) Editarea genetică terapeutică a celulelor T pentru a corecta insuficiența CTLA-4. Medicină translațională a științei. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.

.