Suche
Mein Konto
Prelomna tehnika urejanja genov lahko popravi okvarjene celice T pri bolnikih z insuficienco CTLA-4
Napako v celicah, ki tvorijo ključni del imunskega sistema, je mogoče popraviti z revolucionarno tehniko urejanja genov, kaže nova raziskava znanstvenikov UCL o človeških celicah in miših. Raziskovalci pravijo, da bi študija, objavljena v Science Translational Medicine, lahko vodila do novih zdravljenj redke bolezni belih krvnih celic, ki običajno pomagajo pri nadzoru imunskega sistema – znanih kot regulatorne T celice – in tistih, ki ščitijo telo pred ponavljajočimi se okužbami in rakom – znanih kot efektorske T celice. Bolniki s stanjem, znanim kot insuficienca CTLA-4, nosijo mutacije v genu, ki povzroča te celice T...
Prelomna tehnika urejanja genov lahko popravi okvarjene celice T pri bolnikih z insuficienco CTLA-4
Napako v celicah, ki tvorijo ključni del imunskega sistema, je mogoče popraviti z revolucionarno tehniko urejanja genov, kaže nova raziskava znanstvenikov UCL o človeških celicah in miših.
Raziskovalci pravijo, da bi študija, objavljena v Science Translational Medicine, lahko vodila do novih zdravljenj redke bolezni belih krvnih celic, ki običajno pomagajo pri nadzoru imunskega sistema – znanih kot regulatorne T celice – in tistih, ki ščitijo telo pred ponavljajočimi se okužbami in rakom – znanih kot efektorske T celice.
Bolniki s stanjem, znanim kot insuficienca CTLA-4, nosijo mutacije v genu, ki povzroča nenormalno delovanje teh celic T. Povzroča, da trpijo za hudo avtoimunostjo, pri kateri njihov imunski sistem napade lastna tkiva in organe, vključno z njihovimi krvnimi celicami.
Stanje tudi poslabša "spomin" njihovega imunskega sistema, kar pomeni, da imajo lahko bolniki težave pri boju proti ponavljajočim se okužbam z istimi virusi in bakterijami. V nekaterih primerih lahko povzroči tudi limfom, vrsto krvnega raka.
V človeških celicah so raziskovalci lahko ciljali na okvarjeni gen v celicah T bolnikov z insuficienco CTLA-4 in popravili napake s tehnikami urejanja genov »izreži in prilepi« s sistemom CRISPR/Cas. S tem se je raven CTLA-4 v celicah vrnila na raven zdravih celic T. Prav tako jim je uspelo izboljšati simptome bolezni pri miših z insuficienco CTLA-4, tako da so jim dali injekcije gensko urejenih (popravljenih) celic T.
Soavtorica profesorica Claire Booth, Mahboubianova profesorica genske terapije in pediatrične imunologije na Inštitutu za zdravje otrok UCL Great Ormond Street, je dejala: "Res je vznemirljivo razmišljati o tem, da bi to zdravljenje omogočili bolnikom. Če lahko izboljšamo njihove simptome in zmanjšamo tveganje za limfoproliferativno bolezen, bo to velik korak naprej. Ta poseben dokument je pomemben, ker uporabljamo najnovejše gensko urejanje tehnike za dosego tega »Natančno popraviti celice T, kar je nov pristop k okvaram prirojene imunosti.«
CTLA-4 je protein, ki ga proizvajajo celice T in pomaga nadzorovati aktivnost imunskega sistema. Večina ljudi nosi dve delovni kopiji gena, ki je odgovoren za proizvodnjo CTLA-4, vendar tisti, ki imajo samo eno delovno kopijo, proizvajajo premalo beljakovin za ustrezno uravnavanje imunskega sistema.
Trenutno je standardno zdravljenje insuficience CTLA-4 presaditev kostnega mozga, ki nadomesti izvorne celice, odgovorne za proizvodnjo celic T. Toda presaditve so tvegane in zahtevajo visoke odmerke kemoterapije in več tednov v bolnišnici. Starejši bolniki z insuficienco CTLA-4 običajno niso dovolj zdravi, da bi prenesli postopek presaditve.
Profesor Booth je dejal: "Naš pristop ima veliko pozitivnih vidikov. Verjamemo, da je mogoče s popravljanjem pacientovih celic T izboljšati številne simptome bolezni, hkrati pa so veliko manj strupeni kot presaditev kostnega mozga. Celice so preprostejše in popravljanje celic T je lažje. S tem pristopom bi bolniki potrebovali veliko manj časa v bolnišnici."
Pristop urejanja genov, ki so ga razvili raziskovalci UCL, uporablja tehnologijo urejanja genov CRISPR/Cas9, ki je prejela Nobelovo nagrado, da cilja na okvarjen gen CTLA-4 in ga razpolovi. Nato se popravljeno zaporedje DNK dostavi v celico s pomočjo modificiranega virusa. To se nato prilepi na okvarjeni del gena z uporabo celičnega mehanizma za popravilo DNK, znanega kot popravilo, usmerjeno v homologijo.
To je raziskovalcem omogočilo, da so pridobili ključna zaporedja znotraj gena CTLA-4 - imenovanega intron - ki omogočajo, da ga celica vklopi in izklopi le, ko je to potrebno.
Geni, ki igrajo ključno vlogo pri nadzoru imunskih odzivov, niso nenehno vklopljeni in so zelo strogo regulirani. Tehnika, ki jo uporabljamo, nam omogoča, da pustimo nedotaknjene naravne (endogene) mehanizme, ki nadzorujejo izražanje genov, medtem ko popravljamo napako v samem genu.«
Profesorica Emma Morris,Soavtor, PProfesor klinične celične in genske terapije ter direktor oddelka za okužbe in imunost UCL
Študijo je izvedel dr. Thomas Fox, klinični doktorski sodelavec Wellcome Trust pri UCL, vodil in nadgradil delo dr. Pietra Genoveseja iz Dana-Farber/Bostonskega otroškega centra za raka in krvne motnje v Bostonu, Massachusetts, ki je eden od avtorjev študije.
Čeprav je insuficienca CTLA-4 redka, raziskovalna skupina pravi, da je terapija za urejanje genov, ki so jo razvili za boj proti tej bolezni, lahko dokaz načela njihovega pristopa, ki bi ga lahko prilagodili za boj proti drugim boleznim.
Profesor Morris je dodal: "To je način za popravljanje genetskih mutacij, ki bi lahko bile uporabne za druge bolezni. Širša slika je, da nam omogoča popravljanje genov, ki so neregulirani ali preveč aktivni, hkrati pa nam omogoča, da razumemo veliko več o izražanju genov in regulaciji genov."
Vir:
Referenca:
Fox, T. A., et al. (2022) Terapevtsko urejanje genov celic T za odpravo insuficience CTLA-4. Prevajalska medicina znanosti. doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5811.
.