El descubrimiento apunta a una nueva comprensión de la progresión de la enfermedad de Stargardt.

El descubrimiento apunta a una nueva comprensión de la progresión de la enfermedad de Stargardt.

Utilizando un nuevo modelo basado en células madre elaborado a partir de células de la piel, los científicos encontraron la primera evidencia directa de que las mutaciones del gen ABCA4 relacionadas con Stargardt afectan una capa de células del ojo llamada epitelio pigmentario de la retina (EPR). El descubrimiento proporciona una nueva comprensión de la progresión de la enfermedad de Stargardt y sugiere una estrategia terapéutica para la enfermedad que actualmente no se puede tratar. El estudio se realizó en el Instituto Nacional del Ojo (NEI), parte de los Institutos Nacionales de Salud. Los resultados se publicaron hoy en línea en Stem Cell Reports.

Este nuevo modelo acelerará el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Stargardt. Carecemos de un tratamiento para esta enfermedad, en parte porque es poco común. En teoría, este modelo crea un suministro ilimitado de células humanas para su estudio”.

Dr. Michael F. Chiang,Director del NEI

Stargardt afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 personas en los Estados Unidos

La enfermedad de Stargardt provoca una pérdida progresiva de la visión central y nocturna. La pérdida de visión está asociada con la acumulación tóxica de depósitos ricos en lípidos en el EPR, cuya función principal es apoyar y nutrir los fotorreceptores sensibles a la luz de la retina. En condiciones normales, el gen ABCA4 produce una proteína que previene esta acumulación tóxica. Investigaciones anteriores demostraron que la enfermedad de Stargardt es causada por una variedad de mutaciones en el gen ABCA4. Se sabe que más de 800 mutaciones ABCA4 están asociadas con un amplio espectro de fenotipos de la enfermedad de Stargardt.

Una forma en que el EPR apoya a los fotorreceptores es albergando sus segmentos externos gastados, manteniendo la célula podada y saludable. En la enfermedad de Stargardt, muchos científicos creen que las células del EPR mueren después de ingerir subproductos tóxicos al ingerir segmentos externos, y que esto a su vez conduce a la muerte de los fotorreceptores y a la pérdida de la visión.

Gran parte del conocimiento actual sobre la enfermedad de Stargardt se ha obtenido mediante el estudio de modelos de ratón, que son inherentemente limitados debido a la gran variabilidad genética de la enfermedad en humanos. Utilizando un modelo de RPE humano, los investigadores del NEI pudieron determinar si las mutaciones del gen ABCA4 afectaban directamente al RPE independientemente de los fotorreceptores.

Para desarrollar el modelo, los investigadores tomaron células de la piel de pacientes de Stargardt, las convirtieron en células madre y luego persuadieron a las células madre para que se diferenciaran en células del EPR. Al examinar el EPR derivado del paciente, los investigadores descubrieron la proteína ABCA4 en la membrana celular del EPR. Examinaron el papel de ABCA4 en el desarrollo de RPE mediante el uso de la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 para generar RPE derivado del paciente sin ABCA4, llamado knockout de ABCA4. Descubrieron que la pérdida de ABCA4 no afectó la maduración del EPR derivado del paciente.

Sin embargo, cuando el EPR que carecía de ABCA4 se expuso a segmentos externos de fotorreceptores normales (de tipo salvaje), las células del EPR acumularon depósitos de lípidos intracelulares.

Pruebas adicionales de los knockouts de ABCA4 mostraron evidencia de un metabolismo lipídico defectuoso del EPR y una capacidad deteriorada para digerir los segmentos externos de los fotorreceptores, lo que lleva a la deposición de lípidos en las células del EPR.

Este es el primer informe que vincula la pérdida de la función ABCA4 en el EPR humano con los depósitos de lípidos intracelulares en estas células sin exponer los segmentos externos del fotorreceptor mutante ABCA4. Con el tiempo, estos depósitos de lípidos pueden contribuir a la atrofia del EPR, lo que lleva a la degeneración de los fotorreceptores.

"Nuestro informe proporciona orientación para un enfoque de terapia génica para combatir el EPR", dijo el investigador principal del estudio Kapil Bharti, Ph.D., investigador principal de la División de Investigación de Traducción Ocular y de Células Madre del NEI. "Nuestros datos sugieren que, además de corregir la pérdida de función de ABCA4 en los fotorreceptores, las terapias génicas también deben apuntar a las células del EPR".

Esta investigación es parte de un esfuerzo más amplio del NEI para abordar la disponibilidad limitada de líneas de células madre derivadas de pacientes para estudiar la enfermedad de Stargardt. Para superar esta barrera, el NEI inició un programa bancario de STGD1 iPSC de pacientes con varias mutaciones ABAC4. Estas células se pondrán a disposición del público en general para estudios mecanicistas y de genotipo-fenotipo.

El trabajo fue financiado por el Programa de Investigación Intramural NEI.

Fuente:

Institutos Nacionales de Salud

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