Uuring avab uusi viise kolorektaalse vähi raviresistentsuse ületamiseks

Uuring avab uusi viise kolorektaalse vähi raviresistentsuse ületamiseks

Käärsoolevähk on üks levinumaid vähiliike. Tema ravi põhineb peamiselt keemiaravil. Kuid aja jooksul kutsub keemiaravi esile resistentsuse enamikus patsientidest, kes lõpuks lakkavad ravimitele reageerimast. Selle tulemusena on haigete viieaastane elulemus endiselt madal. Pärast seda, kui õnnestus seda resistentsust laboris reprodutseerida, on Genfi ülikooli (UNIGE) meeskond leidnud viisi selle ületamiseks. Töörühm kasutas türosiinkinaasi inhibiitorite klassi kuuluvate ravimite optimeeritud kombinatsiooni, mis ründavad vähirakke muul viisil kui keemiaravi. Need leiud, mis leiti ajakirjas Cancers, avavad uusi võimalusi raviresistentsuse ületamiseks ja uute ravimeetodite väljatöötamiseks, mis on kemoteraapiast sihipärasemad.

Kolorektaalne vähk on maailmas diagnoositud vähilt kolmas ja suremuse poolest teisel kohal kopsuvähi järel. Kõige sagedamini areneb see välja jämesoole lõpus pärast 50. eluaastat. See tuleneb selles elundis esinevate teatud rakkude DNA muutusest. Need rakud muutuvad vähkkasvajaks ja paljunevad kontrollimatult, kuni moodustavad primaarse kasvaja. Nagu paljude vähivormide puhul, võivad need rakud migreeruda teistesse kehaosadesse ja moodustada sekundaarseid kasvajaid. Seda nimetatakse metastaatiliseks vähiks.

Kuigi haiguse tekkes mängib rolli geneetika, on riskiteguriteks ka põletikuline soolehaigus (nt Crohni tõbi) ja teatud toitumisharjumused (alkohol, punane liha). Primaarse kasvaja korral põhineb ravi operatsioonil ja keemiaravil. Teiste kasvajate puhul põhineb see keemiaravi kombinatsioonil. Need ravimeetodid on mittesihipärased ja agressiivsed. Need põhjustavad olulisi kõrvaltoimeid. Samuti põhjustavad need enamikul patsientidest progresseeruvat resistentsust ravi suhtes.

Nähtus reprodutseeriti laboris

UNIGE-i meeskond, mida juhib UNIGE loodusteaduste teaduskonna farmaatsiateaduste kooli dotsent Patrycja Nowak-Sliwinska, on suutnud uurida just seda vähirakkude resistentsuse nähtust. Meeskond on avastanud ka viisi selle ületamiseks, kasutades türosiinkinaasi inhibiitorite kombinatsiooni. Türosiinkinaasid võimaldavad transportida fosfaatrühma rakkude jagunemise ja kasvu võtmevalguks. Konkreetse inhibiitormolekulide seguga on need ensüümid "blokeeritud" ja see transport katkeb. Seejärel peatatakse või aeglustatakse kasvajarakkude vohamine.

Selle avastuse tegemiseks kasutas UNIGE meeskond erinevatelt patsientidelt pärit vähirakuliine. Pärast nende rakkude kasvatamist laboris puutusid nad krooniliselt kokku FOLFOXIRI-ga, mis on kõige levinum keemiaravi kombinatsioon, mida kasutatakse kolorektaalse vähi raviks. "Pärast umbes 34–50-nädalast kokkupuudet õnnestus meil in vitro säilitada see omandatud kemoresistentsuse nähtus, nagu me kliinilises olukorras täheldame," selgitab Patrycja Nowak-Sliwinska, uuringu viimane autor.

Valige alternatiivne tee

Seejärel märkasid teadlased, et resistentsetel rakkudel ilmnes plasmamembraani, st nende ümbrise desensibiliseerimine, mis oli muutunud keemiaravi ravimite molekulide jaoks vähem läbilaskvaks. Seetõttu ei tungi nad nendesse rakkudesse või ei tungi nendesse enam piisavalt. Selle membraani sees täheldasid teadlased teatud geenide dereguleerimist, mis vastutavad lipiidide tsirkulatsioonivõrkude eest, mida tuleb täpsustada.

Seejärel eksponeerisime resistentsed rakud türosiinkinaasi inhibiitorite kombinatsioonile, mis oli varem meie laboris optimeeritud. Leidsime, et nad suutsid selle vastupanu ületada, valides teistsuguse tee kui see, mida keemiaravi molekulid kasutavad rakule signaali andmiseks.

George M. Ramzy, Ph.D. UNIGE loodusteaduskonna farmaatsiateaduskonna üliõpilane ja uuringu esimene autor

Uurimisrühmal õnnestus blokeerida kuni 82% nende rakkude metaboolsest aktiivsusest – st nende energiavarustusest – ja seeläbi neid oluliselt nõrgestada. See avastus avab uusi võimalusi kolorektaalse vähi resistentsuse nähtuse ületamiseks, mis põhjustab patsientide madalat viieaastast elulemust. "Lisaks resistentsuse ületamisele on selle ravi eeliseks sihipärane toime. Selle toime on spetsiifiline kasvajarakkudele, mis ei kehti kemoteraapiate puhul, mis toimivad agressiivselt laiemale rakkude spektrile," järeldab Patrycja Nowak-Sliwinska.

Allikas:

Genfi ülikool

Viide:

Ramzy, GM jt. (2022) FOLFOXIRI resistentsuse esilekutsumine ja iseloomustamine inimese käärsoolevähi rakkudes. Vähk. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.