Istraživanje otvara nove načine za prevladavanje otpornosti na liječenje raka debelog crijeva

Istraživanje otvara nove načine za prevladavanje otpornosti na liječenje raka debelog crijeva

Rak debelog crijeva jedna je od najčešćih vrsta raka. Njegovo se liječenje uglavnom temelji na kemoterapiji. Međutim, s vremenom kemoterapija izaziva otpornost kod većine pacijenata, koji s vremenom prestaju reagirati na lijekove. Zbog toga je stopa petogodišnjeg preživljavanja oboljelih još uvijek niska. Nakon što je uspio reproducirati ovaj otpor u laboratoriju, tim sa Sveučilišta u Ženevi (UNIGE) pronašao je način da ga nadvlada. Tim je koristio optimiziranu kombinaciju lijekova koji pripadaju klasi inhibitora tirozin kinaze, koji napadaju stanice raka na druge načine osim kemoterapije. Ova otkrića, objavljena u časopisu Cancers, otvaraju nove puteve za prevladavanje otpornosti na liječenje i razvoj novih terapija koje su ciljanije od kemoterapije.

Rak debelog crijeva treći je najčešće dijagnosticirani rak u svijetu, a po smrtnosti odmah iza raka pluća. Najčešće se razvija u završnom dijelu debelog crijeva nakon 50. godine života. Nastaje kao posljedica promjene DNA pojedinih stanica prisutnih u tom organu. Te stanice postaju kancerogene i nekontrolirano se množe sve dok ne formiraju primarni tumor. Kao i kod mnogih vrsta raka, te stanice mogu migrirati u druge dijelove tijela i formirati sekundarne tumore. To se zove metastatski rak.

Dok genetika igra ulogu u razvoju bolesti, prisutnost upalne bolesti crijeva (npr. Crohnova bolest) i određene prehrambene navike (alkohol, crveno meso) također su faktori rizika. U slučaju primarnog tumora liječenje se temelji na operaciji i kemoterapiji. Za druge tumore, temelji se na kombinaciji kemoterapije. Ovi tretmani su neciljani i agresivni. Uzrokuju značajne nuspojave. Oni također dovode do progresivne otpornosti na liječenje kod većine pacijenata.

Fenomen reproduciran u laboratoriju

UNIGE tim predvođen Patrycjom Nowak-Sliwinskom, izvanrednom profesoricom na Školi farmaceutskih znanosti na Fakultetu prirodnih znanosti na UNIGE-u, uspio je proučiti upravo ovaj fenomen otpornosti u stanicama raka. Tim je također otkrio način kako to prevladati korištenjem kombinacije inhibitora tirozin kinaze. Tirozin kinaze omogućuju transport fosfatne skupine do ključnog proteina za staničnu diobu i rast. Sa specifičnom mješavinom molekula inhibitora, ti enzimi su "blokirani" i ovaj transport je prekinut. Proliferacija tumorskih stanica tada se zaustavlja ili usporava.

Kako bi došao do ovog otkrića, UNIGE tim je koristio stanične linije raka različitih pacijenata. Nakon uzgoja tih stanica u laboratoriju, kronično su ih izlagali FOLFOXIRI-ju, najčešćoj kombinaciji kemoterapije koja se koristi za liječenje kolorektalnog raka. "Nakon otprilike 34 do 50 tjedana izloženosti, uspjeli smo in vitro održati ovaj fenomen stečene kemorezistencije, kao što opažamo u kliničkoj situaciji", objašnjava Patrycja Nowak-Sliwinska, posljednja autorica studije.

Krenite alternativnim putem

Znanstvenici su tada primijetili da rezistentne stanice pokazuju desenzibilizaciju plazma membrane, odnosno njihove ovojnice, koja je postala manje propusna za molekule iz kemoterapijskih lijekova. Oni stoga ne prodiru u te stanice ili više ne prodiru u njih dovoljno. I dalje unutar ove membrane, istraživači su uočili deregulaciju određenih gena odgovornih za mreže cirkulacije lipida koje je potrebno specificirati.

Zatim smo rezistentne stanice izložili kombinaciji inhibitora tirozin kinaze koja je prethodno optimizirana u našem laboratoriju. Otkrili smo da su uspjeli nadvladati taj otpor tako što su krenuli drugim "putem" od onog koji molekule kemoterapije koriste za signaliziranje stanici."

George M. Ramzy, dr. sc. Student, Fakultet farmaceutskih znanosti, Prirodoslovno-matematički fakultet, UNIGE i prvi autor studije

Istraživački tim uspio je blokirati do 82% metaboličke aktivnosti tih stanica – odnosno njihovu opskrbu energijom – i tako ih značajno oslabiti. Ovo otkriće otvara nove puteve za prevladavanje fenomena rezistencije kod raka debelog crijeva, koji je odgovoran za nisku petogodišnju stopu preživljavanja pacijenata. "Osim što svladava rezistenciju, prednost ovog tretmana je što ima ciljani učinak. Njegov učinak je specifičan za tumorske stanice, što nije slučaj s kemoterapijama koje agresivno djeluju na širi spektar stanica", zaključuje Patrycja Nowak-Sliwinska.

Izvor:

Sveučilište u Ženevi

Referenca:

Ramzy, GM, i sur. (2022) Indukcija otpornosti na FOLFOXIRI i karakterizacija u ljudskim stanicama raka debelog crijeva. Rak. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.