Het onderzoek opent nieuwe manieren om behandelingsresistentie bij colorectale kanker te overwinnen

Het onderzoek opent nieuwe manieren om behandelingsresistentie bij colorectale kanker te overwinnen

Darmkanker is een van de meest voorkomende soorten kanker. Zijn behandeling bestaat voornamelijk uit chemotherapie. Na verloop van tijd veroorzaakt chemotherapie echter resistentie bij de meerderheid van de patiënten, die uiteindelijk niet meer op de medicijnen reageren. Als gevolg hiervan is het vijfjaarsoverlevingspercentage van de getroffenen nog steeds laag. Nadat ze erin geslaagd zijn deze resistentie in het laboratorium te reproduceren, heeft een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) een manier gevonden om deze te overwinnen. Het team gebruikte een geoptimaliseerde combinatie van medicijnen die behoren tot de klasse van tyrosinekinaseremmers, die kankercellen op andere manieren dan chemotherapie aanvallen. Deze bevindingen, gevonden in het tijdschrift Cancers, openen nieuwe wegen voor het overwinnen van behandelingsresistentie en het ontwikkelen van nieuwe therapieën die doelgerichter zijn dan chemotherapie.

Colorectale kanker is de derde meest gediagnosticeerde kanker ter wereld en de tweede na longkanker in termen van sterfte. Het ontstaat meestal in het eindgedeelte van de dikke darm na de leeftijd van 50 jaar. Het ontstaat door een verandering in het DNA van bepaalde cellen in dat orgaan. Deze cellen worden kankerachtig en vermenigvuldigen zich ongecontroleerd totdat ze een primaire tumor vormen. Zoals bij veel vormen van kanker kunnen deze cellen naar andere delen van het lichaam migreren en secundaire tumoren vormen. Dit heet uitgezaaide kanker.

Hoewel genetica een rol speelt bij de ontwikkeling van de ziekte, zijn de aanwezigheid van inflammatoire darmziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn) en bepaalde voedingsgewoonten (alcohol, rood vlees) ook risicofactoren. Bij een primaire tumor bestaat de behandeling uit chirurgie en chemotherapie. Voor tweede tumoren is het gebaseerd op een combinatie van chemotherapie. Deze behandelingen zijn niet-gericht en agressief. Ze veroorzaken aanzienlijke bijwerkingen. Ze leiden bij de meerderheid van de patiënten ook tot progressieve resistentie tegen behandeling.

Het fenomeen gereproduceerd in het laboratorium

Een UNIGE-team onder leiding van Patrycja Nowak-Sliwinska, universitair hoofddocent aan de School of Pharmaceutical Sciences van de Faculteit der Natuurwetenschappen van UNIGE, is erin geslaagd precies dit resistentiefenomeen in kankercellen te bestuderen. Het team heeft ook een manier ontdekt om dit te overwinnen door een combinatie van tyrosinekinaseremmers te gebruiken. Tyrosinekinasen maken het transport van een fosfaatgroep naar een sleuteleiwit voor celdeling en groei mogelijk. Met een specifiek mengsel van remmende moleculen worden deze enzymen ‘geblokkeerd’ en wordt dit transport onderbroken. De proliferatie van tumorcellen wordt dan gestopt of vertraagd.

Om deze ontdekking te doen, gebruikte het UNIGE-team kankercellijnen van verschillende patiënten. Nadat ze deze cellen in het laboratorium hadden gekweekt, stelden ze ze chronisch bloot aan FOLFOXIRI, de meest voorkomende chemotherapiecombinatie die wordt gebruikt om colorectale kanker te behandelen. “Na ongeveer 34 tot 50 weken blootstelling zijn we erin geslaagd dit fenomeen van verworven chemoresistentie in vitro in stand te houden, zoals we waarnemen in een klinische situatie”, legt Patrycja Nowak-Sliwinska, de laatste auteur van het onderzoek, uit.

Neem een ​​alternatief pad

De wetenschappers merkten toen op dat de resistente cellen een desensibilisatie van het plasmamembraan vertoonden, d.w.z. hun envelop, die minder doorlaatbaar was geworden voor de moleculen van de chemotherapiemedicijnen. Ze dringen deze cellen dus niet of niet meer voldoende binnen. Nog steeds binnen dit membraan observeerden de onderzoekers een deregulering van bepaalde genen die verantwoordelijk zijn voor de lipidencirculatienetwerken die moeten worden gespecificeerd.

Vervolgens hebben we de resistente cellen blootgesteld aan een combinatie van tyrosinekinaseremmers die eerder in ons laboratorium waren geoptimaliseerd. We ontdekten dat ze deze weerstand konden overwinnen door een ander ‘pad’ te volgen dan het pad dat chemotherapiemoleculen gebruiken om signalen naar de cel te sturen.”

George M. Ramzy, Ph.D. Student, Faculteit Farmaceutische Wetenschappen, Faculteit Wetenschappen, UNIGE en eerste auteur van de studie

Het onderzoeksteam slaagde erin om tot 82% van de metabolische activiteit van deze cellen – dat wil zeggen hun energievoorziening – te blokkeren en ze daardoor aanzienlijk te verzwakken. Deze ontdekking opent nieuwe mogelijkheden om het resistentiefenomeen bij colorectale kanker, dat verantwoordelijk is voor de lage vijfjaarsoverleving van patiënten, te overwinnen. "Naast het overwinnen van resistentie heeft deze behandeling het voordeel dat ze een doelgericht effect heeft. Het effect is specifiek voor tumorcellen, wat niet het geval is bij chemotherapieën, die agressief inwerken op een breder spectrum van cellen", besluit Patrycja Nowak-Sliwinska.

Bron:

Universiteit van Genève

Referentie:

Ramzy, GM, et al. (2022) FOLFOXIRI-resistentie-inductie en karakterisering in menselijke darmkankercellen. Kanker. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.