Forskningen åpner for nye måter å overvinne behandlingsresistens ved tykktarmskreft

Forskningen åpner for nye måter å overvinne behandlingsresistens ved tykktarmskreft

Tykktarmskreft er en av de vanligste krefttypene. Behandlingen hans er hovedsakelig basert på kjemoterapi. Men over tid induserer kjemoterapi resistens hos de fleste pasienter, som til slutt slutter å svare på medisinene. Som et resultat er femårsoverlevelsen for de berørte fortsatt lav. Etter å ha klart å reprodusere denne motstanden i laboratoriet, har et team fra Universitetet i Genève (UNIGE) funnet en måte å overvinne den. Teamet brukte en optimalisert kombinasjon av legemidler som tilhører klassen av tyrosinkinasehemmere, som angriper kreftceller på andre måter enn kjemoterapi. Disse funnene, funnet i tidsskriftet Cancers, åpner nye veier for å overvinne behandlingsresistens og utvikle nye terapier som er mer målrettet enn kjemoterapi.

Kolorektal kreft er den tredje hyppigst diagnostiserte kreften i verden og nest etter lungekreft når det gjelder dødelighet. Det utvikler seg oftest i endedelen av tykktarmen etter fylte 50 år. Det skyldes en endring i DNA til visse celler som er tilstede i det organet. Disse cellene blir kreft og formerer seg ukontrollert til de danner en primær svulst. Som med mange kreftformer, kan disse cellene migrere til andre deler av kroppen og danne sekundære svulster. Dette kalles metastatisk kreft.

Mens genetikk spiller en rolle i utviklingen av sykdommen, er tilstedeværelsen av inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom) og visse kostholdsvaner (alkohol, rødt kjøtt) også risikofaktorer. Ved primærsvulst er behandlingen basert på kirurgi og kjemoterapi. For andre svulster er det basert på en kombinasjon av kjemoterapi. Disse behandlingene er ikke-målrettede og aggressive. De forårsaker betydelige bivirkninger. De fører også til progressiv motstand mot behandling hos flertallet av pasientene.

Fenomenet gjengitt i laboratoriet

Et UNIGE-team ledet av Patrycja Nowak-Sliwinska, førsteamanuensis ved School of Pharmaceutical Sciences ved Fakultet for naturvitenskap ved UNIGE, har klart å studere nettopp dette resistensfenomenet i kreftceller. Teamet har også oppdaget en måte å overvinne det ved å bruke en kombinasjon av tyrosinkinasehemmere. Tyrosinkinaser muliggjør transport av en fosfatgruppe til et nøkkelprotein for celledeling og vekst. Med en spesifikk blanding av inhibitormolekyler "blokkeres" disse enzymene og denne transporten avbrytes. Spredningen av tumorceller stoppes eller bremses deretter.

For å gjøre denne oppdagelsen brukte UNIGE-teamet kreftcellelinjer fra forskjellige pasienter. Etter å ha dyrket disse cellene i laboratoriet, eksponerte de dem kronisk for FOLFOXIRI, den vanligste kjemoterapikombinasjonen som brukes til å behandle tykktarmskreft. "Etter omtrent 34 til 50 ukers eksponering klarte vi å opprettholde in vitro dette fenomenet med ervervet kjemoresistens, slik vi observerer i en klinisk situasjon," forklarer Patrycja Nowak-Sliwinska, siste forfatter av studien.

Ta en alternativ vei

Forskerne la da merke til at de resistente cellene viste en desensibilisering av plasmamembranen, dvs. konvolutten deres, som var blitt mindre permeabel for molekylene fra cellegiftmedisinene. De trenger derfor ikke inn i disse cellene eller trenger ikke lenger inn i dem tilstrekkelig. Fortsatt innenfor denne membranen observerte forskerne en deregulering av visse gener som er ansvarlige for lipidsirkulasjonsnettverkene som må spesifiseres.

Vi eksponerte deretter de resistente cellene for en kombinasjon av tyrosinkinasehemmere som tidligere hadde blitt optimalisert i laboratoriet vårt. Vi fant ut at de var i stand til å overvinne denne motstanden ved å ta en annen "vei" enn den som cellegiftmolekyler bruker for å signalisere cellen."

George M. Ramzy, Ph.D. Student, Det farmasøytiske fakultet, Det naturvitenskapelige fakultet, UNIGE og førsteforfatter av studien

Forskerteamet klarte å blokkere opptil 82 % av den metabolske aktiviteten til disse cellene – det vil si deres energiforsyning – og dermed svekke dem betydelig. Denne oppdagelsen åpner nye veier for å overvinne resistensfenomenet i tykktarmskreft, som er ansvarlig for den lave femårsoverlevelsen til pasienter. "I tillegg til å overvinne resistens, har denne behandlingen fordelen av å ha en målrettet effekt. Effekten er spesifikk for tumorceller, noe som ikke er tilfelle med kjemoterapi, som virker aggressivt på et bredere spekter av celler," avslutter Patrycja Nowak-Sliwinska.

Kilde:

Universitetet i Genève

Referanse:

Ramzy, GM, et al. (2022) FOLFOXIRI-resistensinduksjon og karakterisering i humane tykktarmskreftceller. Kreft. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.