Badanie otwiera nowe możliwości przezwyciężenia oporności na leczenie raka jelita grubego

Badanie otwiera nowe możliwości przezwyciężenia oporności na leczenie raka jelita grubego

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych rodzajów nowotworów. Jego leczenie opiera się głównie na chemioterapii. Jednak z biegiem czasu chemioterapia wywołuje oporność u większości pacjentów, którzy ostatecznie przestają reagować na leki. W rezultacie wskaźnik pięcioletniego przeżycia osób dotkniętych chorobą jest nadal niski. Po odtworzeniu tej odporności w laboratorium zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) znalazł sposób na jej pokonanie. Zespół zastosował zoptymalizowaną kombinację leków należących do klasy inhibitorów kinaz tyrozynowych, które atakują komórki nowotworowe w inny sposób niż chemioterapia. Odkrycia te, opublikowane w czasopiśmie Cancers, otwierają nowe możliwości przezwyciężenia oporności na leczenie i opracowania nowych terapii, które są bardziej ukierunkowane niż chemioterapia.

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie i drugim po raku płuc pod względem śmiertelności. Rozwija się najczęściej w końcowym odcinku jelita grubego po 50. roku życia. Jest następstwem zmiany w DNA niektórych komórek tego narządu. Komórki te stają się rakowe i rozmnażają się w niekontrolowany sposób, aż utworzą guz pierwotny. Podobnie jak w przypadku wielu nowotworów, komórki te mogą migrować do innych części ciała i tworzyć nowotwory wtórne. Nazywa się to rakiem przerzutowym.

Chociaż genetyka odgrywa rolę w rozwoju choroby, czynnikami ryzyka są również obecność nieswoistego zapalenia jelit (np. choroby Leśniowskiego-Crohna) i pewne nawyki żywieniowe (alkohol, czerwone mięso). W przypadku guza pierwotnego leczenie opiera się na leczeniu chirurgicznym i chemioterapii. W przypadku drugich nowotworów leczenie opiera się na skojarzeniu chemioterapii. Zabiegi te są nieukierunkowane i agresywne. Powodują znaczne skutki uboczne. Prowadzą także do postępującej oporności na leczenie u większości pacjentów.

Zjawisko odtworzone w laboratorium

Zespołowi UNIGE pod kierunkiem Patrycji Nowak-Śliwińskiej, profesor nadzwyczajnej w Szkole Nauk Farmaceutycznych na Wydziale Nauk Przyrodniczych UNIGE udało się dokładnie zbadać to zjawisko oporności w komórkach nowotworowych. Zespół odkrył także sposób na pokonanie tego problemu poprzez zastosowanie kombinacji inhibitorów kinazy tyrozynowej. Kinazy tyrozynowe umożliwiają transport grupy fosforanowej do białka kluczowego dla podziału i wzrostu komórek. Dzięki specyficznej mieszaninie cząsteczek inhibitora enzymy te zostają „blokowane” i transport ten zostaje przerwany. Następnie proliferacja komórek nowotworowych zostaje zatrzymana lub spowolniona.

Aby dokonać tego odkrycia, zespół UNIGE wykorzystał linie komórek nowotworowych pochodzących od różnych pacjentów. Po wyhodowaniu tych komórek w laboratorium poddano je chronicznej ekspozycji na FOLFOXIRI, najpowszechniejszą kombinację chemioterapii stosowaną w leczeniu raka jelita grubego. „Po około 34–50 tygodniach ekspozycji udało nam się utrzymać in vitro to zjawisko nabytej chemooporności, które obserwujemy w sytuacji klinicznej” – wyjaśnia Patrycja Nowak-Śliwińska, ostatnia autorka badania.

Wybierz alternatywną ścieżkę

Następnie naukowcy zauważyli, że w opornych komórkach doszło do odczulenia błony komórkowej, czyli ich otoczki, która stała się mniej przepuszczalna dla cząsteczek leków stosowanych w chemioterapii. Dlatego nie penetrują tych komórek lub nie penetrują ich w wystarczającym stopniu. Wciąż w obrębie tej błony naukowcy zaobserwowali deregulację niektórych genów odpowiedzialnych za sieci krążenia lipidów, które należy określić.

Następnie wystawiliśmy oporne komórki na kombinację inhibitorów kinazy tyrozynowej, która została wcześniej zoptymalizowana w naszym laboratorium. Odkryliśmy, że byli w stanie pokonać ten opór, wybierając „ścieżkę” inną niż ta, którą wykorzystują cząsteczki chemioterapii do sygnalizowania komórce”.

dr George M. Ramzy Student, Wydział Nauk Farmaceutycznych, Wydział Nauk, UNIGE i pierwszy autor badania

Zespołowi badawczemu udało się zablokować aż 82% aktywności metabolicznej tych komórek – czyli ich zaopatrzenia w energię – i tym samym znacząco je osłabić. Odkrycie to otwiera nowe możliwości przezwyciężenia zjawiska oporności w raku jelita grubego, które jest odpowiedzialne za niski wskaźnik pięcioletniego przeżycia pacjentów. „Zabieg ten oprócz pokonywania oporności ma tę zaletę, że działa celowo. Jego działanie jest specyficzne dla komórek nowotworowych, co nie ma miejsca w przypadku chemioterapii, które działają agresywnie na szersze spektrum komórek” – podsumowuje Patrycja Nowak-Śliwińska.

Źródło:

Uniwersytet Genewski

Odniesienie:

Ramzy, GM i in. (2022) Indukcja i charakterystyka oporności na FOLFOXIRI w ludzkich komórkach raka okrężnicy. Rak. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.