Výskum otvára nové spôsoby, ako prekonať rezistenciu na liečbu kolorektálneho karcinómu

Výskum otvára nové spôsoby, ako prekonať rezistenciu na liečbu kolorektálneho karcinómu

Rakovina hrubého čreva je jedným z najbežnejších typov rakoviny. Jeho liečba je založená najmä na chemoterapii. Postupom času však chemoterapia vyvoláva rezistenciu u väčšiny pacientov, ktorí nakoniec prestanú reagovať na lieky. Výsledkom je, že päťročná miera prežitia postihnutých je stále nízka. Po tom, čo sa podarilo reprodukovať tento odpor v laboratóriu, tím zo Ženevskej univerzity (UNIGE) našiel spôsob, ako ho prekonať. Tím použil optimalizovanú kombináciu liekov, ktoré patria do triedy inhibítorov tyrozínkinázy, ktoré napádajú rakovinové bunky inými spôsobmi ako chemoterapiou. Tieto zistenia, nájdené v časopise Cancers, otvárajú nové cesty na prekonanie rezistencie na liečbu a vývoj nových terapií, ktoré sú cielenejšie ako chemoterapia.

Kolorektálny karcinóm je tretím najčastejšie diagnostikovaným nádorovým ochorením na svete a druhým po rakovine pľúc z hľadiska úmrtnosti. Najčastejšie sa vyvíja v koncovej časti hrubého čreva po 50. roku života. Je výsledkom zmeny DNA určitých buniek prítomných v tomto orgáne. Tieto bunky sa stávajú rakovinovými a nekontrolovateľne sa množia, až kým nevytvoria primárny nádor. Rovnako ako u mnohých druhov rakoviny môžu tieto bunky migrovať do iných častí tela a vytvárať sekundárne nádory. Toto sa nazýva metastatická rakovina.

Zatiaľ čo genetika zohráva úlohu pri vzniku ochorenia, rizikovými faktormi sú aj prítomnosť zápalového ochorenia čriev (napr. Crohnova choroba) a niektoré stravovacie návyky (alkohol, červené mäso). V prípade primárneho nádoru je liečba založená na operácii a chemoterapii. Pri druhých nádoroch je založená na kombinácii chemoterapie. Tieto liečby sú necielené a agresívne. Spôsobujú výrazné vedľajšie účinky. U väčšiny pacientov tiež vedú k progresívnej rezistencii na liečbu.

Tento jav sa reprodukoval v laboratóriu

Tímu UNIGE pod vedením Patrycje Nowak-Sliwinskej, docentky na Fakulte farmaceutických vied Fakulty prírodných vied UNIGE, sa podarilo študovať práve tento fenomén rezistencie v rakovinových bunkách. Tím tiež objavil spôsob, ako to prekonať pomocou kombinácie inhibítorov tyrozínkinázy. Tyrozínkinázy umožňujú transport fosfátovej skupiny ku kľúčovému proteínu pre delenie a rast buniek. So špecifickou zmesou molekúl inhibítora sú tieto enzýmy „zablokované“ a tento transport je prerušený. Proliferácia nádorových buniek sa potom zastaví alebo spomalí.

Na uskutočnenie tohto objavu použil tím UNIGE línie rakovinových buniek od rôznych pacientov. Po pestovaní týchto buniek v laboratóriu ich chronicky vystavovali FOLFOXIRI, najbežnejšej kombinácii chemoterapie používanej na liečbu kolorektálneho karcinómu. „Po približne 34 až 50 týždňoch expozície sa nám podarilo zachovať in vitro tento fenomén získanej chemorezistencie, ako to pozorujeme v klinickej situácii,“ vysvetľuje Patrycja Nowak-Sliwinska, posledná autorka štúdie.

Vyberte si alternatívnu cestu

Vedci si potom všimli, že rezistentné bunky vykazovali znecitlivenie plazmatickej membrány, teda ich obalu, ktorý sa stal menej priepustným pre molekuly z chemoterapeutických liekov. Do týchto buniek teda neprenikajú alebo už do nich neprenikajú dostatočne. Stále v rámci tejto membrány výskumníci pozorovali dereguláciu určitých génov zodpovedných za siete cirkulácie lipidov, ktoré je potrebné špecifikovať.

Potom sme vystavili rezistentné bunky kombinácii inhibítorov tyrozínkinázy, ktoré boli predtým optimalizované v našom laboratóriu. Zistili sme, že boli schopní prekonať tento odpor tým, že sa vybrali inou „cestou“, ako je tá, ktorú molekuly chemoterapie používajú na signalizáciu bunke.

George M. Ramzy, Ph.D. Študent Farmaceutickej fakulty Prírodovedeckej fakulty UNIGE a prvý autor štúdie

Výskumnému tímu sa podarilo zablokovať až 82 % metabolickej aktivity týchto buniek – teda ich zásobovanie energiou – a tým ich výrazne oslabiť. Tento objav otvára nové cesty na prekonanie fenoménu rezistencie pri kolorektálnom karcinóme, ktorý je zodpovedný za nízku päťročnú mieru prežitia pacientov. "Táto liečba má okrem prekonania rezistencie výhodu aj v cielenom účinku. Jej účinok je špecifický pre nádorové bunky, čo nie je prípad chemoterapie, ktorá pôsobí agresívne na širšie spektrum buniek," uzatvára Patrycja Nowak-Sliwinska.

Zdroj:

Ženevská univerzita

Referencia:

Ramzy, GM, a kol. (2022) Indukcia a charakterizácia rezistencie na FOLFOXIRI v ľudských bunkách rakoviny hrubého čreva. Rakovina. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.