Raziskava odpira nove načine za premagovanje odpornosti na zdravljenje raka debelega črevesa in danke

Raziskava odpira nove načine za premagovanje odpornosti na zdravljenje raka debelega črevesa in danke

Rak debelega črevesa je ena najpogostejših vrst raka. Njegovo zdravljenje temelji predvsem na kemoterapiji. Vendar sčasoma kemoterapija povzroči odpornost pri večini bolnikov, ki se sčasoma prenehajo odzivati ​​na zdravila. Zato je stopnja petletnega preživetja prizadetih še vedno nizka. Potem ko je uspelo reproducirati ta odpor v laboratoriju, je ekipa z univerze v Ženevi (UNIGE) našla način, kako ga premagati. Ekipa je uporabila optimizirano kombinacijo zdravil, ki spadajo v razred zaviralcev tirozin kinaze, ki napadajo rakave celice na načine, ki niso kemoterapija. Te ugotovitve, objavljene v reviji Cancers, odpirajo nove poti za premagovanje odpornosti na zdravljenje in razvoj novih terapij, ki so bolj ciljno usmerjene kot kemoterapija.

Rak debelega črevesa in danke je tretji najpogosteje diagnosticiran rak na svetu in takoj za pljučnim rakom po umrljivosti. Najpogosteje se razvije v končnem delu debelega črevesa po 50. letu starosti. Nastane zaradi spremembe DNK določenih celic v tem organu. Te celice postanejo rakaste in se nenadzorovano razmnožujejo, dokler ne tvorijo primarnega tumorja. Kot pri mnogih oblikah raka se lahko te celice preselijo v druge dele telesa in tvorijo sekundarne tumorje. To se imenuje metastatski rak.

Medtem ko ima genetika vlogo pri razvoju bolezni, so dejavniki tveganja tudi prisotnost vnetne črevesne bolezni (npr. Crohnova bolezen) in nekatere prehranjevalne navade (alkohol, rdeče meso). V primeru primarnega tumorja zdravljenje temelji na operaciji in kemoterapiji. Za druge tumorje temelji na kombinaciji kemoterapije. Ta zdravljenja so netarčna in agresivna. Povzročajo pomembne stranske učinke. Pri večini bolnikov povzročajo tudi progresivno odpornost na zdravljenje.

Pojav reproduciran v laboratoriju

Ekipa UNIGE, ki jo vodi Patrycja Nowak-Sliwinska, izredna profesorica na Fakulteti za farmacevtske vede na Fakulteti za naravoslovje na UNIGE, je uspela preučiti natančno ta pojav odpornosti v rakavih celicah. Ekipa je odkrila tudi način, kako ga premagati z uporabo kombinacije inhibitorjev tirozin kinaze. Tirozin kinaze omogočajo transport fosfatne skupine do ključne beljakovine za celično delitev in rast. S specifično mešanico inhibitorskih molekul se ti encimi »blokirajo« in ta transport je prekinjen. Proliferacija tumorskih celic se nato ustavi ali upočasni.

Za to odkritje je ekipa UNIGE uporabila rakave celične linije različnih bolnikov. Potem ko so te celice vzgojili v laboratoriju, so jih kronično izpostavili FOLFOXIRI, najpogostejši kombinaciji kemoterapije, ki se uporablja za zdravljenje kolorektalnega raka. "Po približno 34 do 50 tednih izpostavljenosti nam je in vitro uspelo ohraniti ta pojav pridobljene kemorezistencije, kot opažamo v klinični situaciji," pojasnjuje Patrycja Nowak-Sliwinska, zadnja avtorica študije.

Izberite alternativno pot

Znanstveniki so nato opazili, da so odporne celice pokazale desenzibilizacijo plazemske membrane, to je njihove ovojnice, ki je postala manj prepustna za molekule iz kemoterapevtskih zdravil. V te celice torej ne prodrejo ali pa vanje ne prodrejo več v zadostni meri. Še vedno znotraj te membrane so raziskovalci opazili deregulacijo določenih genov, ki so odgovorni za mreže kroženja lipidov, ki jih je treba določiti.

Nato smo odporne celice izpostavili kombinaciji inhibitorjev tirozin kinaze, ki smo jo predhodno optimizirali v našem laboratoriju. Ugotovili smo, da jim je ta odpor uspelo premagati tako, da so ubrali drugačno »pot« od tiste, ki jo molekule kemoterapije uporabljajo za signalizacijo celici.«

George M. Ramzy, dr. Študent, Fakulteta za farmacevtske vede, Fakulteta za naravoslovje, UNIGE in prvi avtor študije

Raziskovalni skupini je uspelo blokirati do 82 % presnovne aktivnosti teh celic – torej njihove oskrbe z energijo – in jih tako občutno oslabiti. To odkritje odpira nove poti za premagovanje pojava odpornosti pri raku debelega črevesa in danke, ki je odgovoren za nizko petletno preživetje bolnikov. "Poleg premagovanja odpornosti ima to zdravljenje prednost ciljnega učinka. Njegov učinek je specifičen za tumorske celice, kar pa ne velja za kemoterapije, ki delujejo agresivno na širši spekter celic," zaključuje Patrycja Nowak-Sliwinska.

Vir:

Univerza v Ženevi

Referenca:

Ramzy, GM, et al. (2022) Indukcija in karakterizacija odpornosti na FOLFOXIRI v človeških rakavih celicah debelega črevesa. Rak. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.