Forskningen öppnar för nya sätt att övervinna behandlingsresistens vid kolorektal cancer

Forskningen öppnar för nya sätt att övervinna behandlingsresistens vid kolorektal cancer

Tjocktarmscancer är en av de vanligaste typerna av cancer. Hans behandling baseras huvudsakligen på kemoterapi. Men med tiden framkallar kemoterapi resistens hos majoriteten av patienterna, som så småningom slutar svara på läkemedlen. Som ett resultat är femårsöverlevnaden för de drabbade fortfarande låg. Efter att ha lyckats reproducera denna resistens i laboratoriet har ett team från universitetet i Genève (UNIGE) hittat ett sätt att övervinna det. Teamet använde en optimerad kombination av läkemedel som tillhör klassen av tyrosinkinashämmare, som attackerar cancerceller på andra sätt än kemoterapi. Dessa fynd, som finns i tidskriften Cancers, öppnar nya vägar för att övervinna behandlingsresistens och utveckla nya terapier som är mer riktade än kemoterapi.

Kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen i världen och näst efter lungcancer när det gäller dödlighet. Det utvecklas oftast i ändsektionen av tjocktarmen efter 50 års ålder. Det beror på en förändring i DNA hos vissa celler som finns i det organet. Dessa celler blir cancerösa och förökar sig okontrollerat tills de bildar en primär tumör. Som med många cancerformer kan dessa celler migrera till andra delar av kroppen och bilda sekundära tumörer. Detta kallas metastaserande cancer.

Även om genetik spelar en roll i utvecklingen av sjukdomen, är förekomsten av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom) och vissa kostvanor (alkohol, rött kött) också riskfaktorer. Vid primärtumör baseras behandlingen på kirurgi och cellgiftsbehandling. För andra tumörer är den baserad på en kombination av kemoterapi. Dessa behandlingar är icke-riktade och aggressiva. De orsakar betydande biverkningar. De leder också till progressiv resistens mot behandling hos majoriteten av patienterna.

Fenomenet reproduceras i laboratoriet

Ett UNIGE-team under ledning av Patrycja Nowak-Sliwinska, docent vid School of Pharmaceutical Sciences vid Naturvetenskapliga fakulteten vid UNIGE, har lyckats studera just detta resistensfenomen i cancerceller. Teamet har också upptäckt ett sätt att övervinna det genom att använda en kombination av tyrosinkinashämmare. Tyrosinkinaser möjliggör transport av en fosfatgrupp till ett nyckelprotein för celldelning och tillväxt. Med en specifik blandning av inhibitormolekyler "blockeras" dessa enzymer och denna transport avbryts. Proliferationen av tumörceller stoppas sedan eller bromsas.

För att göra denna upptäckt använde UNIGE-teamet cancercellinjer från olika patienter. Efter att ha odlat dessa celler i labbet, exponerade de dem kroniskt för FOLFOXIRI, den vanligaste kemoterapikombinationen som används för att behandla kolorektal cancer. "Efter cirka 34 till 50 veckors exponering lyckades vi upprätthålla in vitro detta fenomen med förvärvad kemoresistens, som vi observerar i en klinisk situation", förklarar Patrycja Nowak-Sliwinska, den sista författaren till studien.

Ta en alternativ väg

Forskarna märkte då att de resistenta cellerna visade en desensibilisering av plasmamembranet, det vill säga deras hölje, som hade blivit mindre permeabelt för molekylerna från kemoterapiläkemedlen. De penetrerar därför inte dessa celler eller tränger inte längre in i dem tillräckligt. Fortfarande inom detta membran observerade forskarna en avreglering av vissa gener som är ansvariga för lipidcirkulationsnätverken som måste specificeras.

Vi exponerade sedan de resistenta cellerna för en kombination av tyrosinkinashämmare som tidigare hade optimerats i vårt laboratorium. Vi fann att de kunde övervinna detta motstånd genom att ta en annan "väg" än den som kemoterapimolekyler använder för att signalera cellen."

George M. Ramzy, Ph.D. Student, Farmaceutiska fakulteten, Naturvetenskapliga fakulteten, UNIGE och första författare till studien

Forskargruppen lyckades blockera upp till 82 % av dessa cellers metaboliska aktivitet – d.v.s. deras energiförsörjning – och därmed försvaga dem avsevärt. Denna upptäckt öppnar nya vägar för att övervinna resistensfenomenet i kolorektal cancer, som är ansvarig för den låga femårsöverlevnaden för patienter. "Förutom att den övervinner resistens har denna behandling fördelen att den har en riktad effekt. Dess effekt är specifik för tumörceller, vilket inte är fallet med kemoterapier, som verkar aggressivt på ett bredare spektrum av celler", avslutar Patrycja Nowak-Sliwinska.

Källa:

Universitetet i Genève

Hänvisning:

Ramzy, GM, et al. (2022) FOLFOXIRI resistensinduktion och karakterisering i humana koloncancerceller. Cancer. doi.org/10.3390/cancers14194812.

.