مرض هنتنغتون يضعف الالتهام الذاتي لدى المرضى المسنين

مرض هنتنغتون يضعف الالتهام الذاتي لدى المرضى المسنين

مرض هنتنغتون هو اضطراب تنكس عصبي وراثي مميت، وينجم عن خلل وراثي موجود عند الولادة، على الرغم من أن أعراضه لا تبدأ في كثير من الأحيان حتى منتصف مرحلة البلوغ. يحاول العلماء في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس فهم كيف تؤدي عملية الشيخوخة إلى ظهور الأعراض، مع توقع أن هذه المعرفة يمكن أن تشير إلى علاجات تؤخر أو تمنع التنكس العصبي.

ولتحقيق هذه الغاية، أظهرت دراسة جديدة من جامعة واشنطن أنه مع تقدم المرضى في العمر، فإن المرض يضعف تدريجيًا عملية تنظيم خلوية مهمة تسمى الالتهام الذاتي، وهي المسؤولة عن إزالة النفايات من الخلايا. تعتبر هذه التدبير المنزلي مهمة في مرض هنتنغتون لأن تراكم النفايات في نوع معين من الخلايا العصبية يؤدي إلى الموت المبكر لهذه الخلايا.

وأظهر الباحثون أيضًا أن تعزيز مسار الالتهام الذاتي في مثل هذه الخلايا العصبية التي تم إنشاؤها من خلايا الجلد لمرضى HD يحمي هذه الخلايا من الموت.

توضح دراستنا كيف تؤدي الشيخوخة إلى فقدان عملية الالتهام الذاتي الحاسمة - وتوفر أدلة حول كيفية محاولة استعادة هذه الوظيفة المهمة، بهدف تأخير أو حتى منع HD.

أندرو س. يو، دكتوراه، مؤلف كبير، أستاذ علم الأحياء التطوري، جامعة واشنطن

وقد توفر الدراسة، التي نشرت في 27 أكتوبر في مجلة Nature Neuroscience، أدلة لفهم التدهور المعرفي في الشيخوخة بشكل عام.

يدمر مرض هنتنغتون نوعًا معينًا من خلايا الدماغ تسمى الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة، ويؤدي فقدانها إلى حركات عضلية لا إرادية، وضعف الصحة العقلية والتدهور المعرفي. يعيش المرضى عادةً حوالي 20 عامًا بعد ظهور العلامات الأولى للمرض.

في هذه الدراسة، أعاد الباحثون برمجة خلايا جلد المرضى إلى خلايا عصبية شوكية متوسطة الحجم باستخدام تقنية طوروها تسمح بتحويل خلايا الجلد البالغة مباشرة إلى أنواع مختلفة من خلايا الدماغ، اعتمادًا على الوصفة المحددة لجزيئات الإشارة التي تتعرض لها خلايا الجلد. وتشمل التقنيات الأكثر شيوعا استخدام الخلايا الجذعية - ولكن الخلايا الجذعية تعيد ضبط الساعات البيولوجية للخلايا إلى حالة نمو مبكرة، وهو أمر غير مفيد عند دراسة الأمراض التي لا تظهر عليها أعراض حتى مرحلة البلوغ.

وقال يو: "لقد جمعنا عينات من خلايا الجلد من مرضى مختلفين من مختلف الأعمار وقمنا بنمذجة المرض قبل وبعد ظهور الأعراض، مما سمح لنا بتحديد الاختلافات بين المرضى الأصغر سنا وكبار السن المصابين بمرض هنتنغتون". "كنا نعلم أنه يجب أن تكون هناك تغييرات مع تقدم المرضى في السن. جميعهم لديهم طفرة جينية في جين هنتنغتين. أردنا إيجاد الفرق بين المرضى الصغار الذين ليس لديهم أعراض والمرضى الأكبر سنا الذين تظهر عليهم علامات المرض بشكل فعال."

وجد يو وزملاؤه، بما في ذلك المؤلفان المشاركان يونغمي أوه، والدكتوراه، وسيونغ وون لي، وكلاهما باحثان مشاركان في مختبر يو، أن الخلايا العصبية الشائكة متوسطة الحجم المعاد برمجتها من خلايا الجلد للمرضى الأكبر سنًا الذين يعانون من أعراض مرض هنتنغتون أنتجت مستويات عالية جدًا من جزيء microRNA يسمى miR-29b-3p. لم يتم ملاحظة هذه المستويات العالية في الخلايا العصبية المعاد برمجتها من مرضى HD الأصغر سنًا أو في الخلايا العصبية المعاد برمجتها من أفراد أصحاء في أي عمر. وأظهر الباحثون أن microRNA أثار سلسلة من الأحداث التي شملت ضعف الالتهام الذاتي في هذه الخلايا. عندما انتهت خلايا الجلد من التحول إلى خلايا عصبية، بدأت في إنتاج الحمض النووي الريبي الميكروي (microRNA) الإشكالي، وتباطأت عملية الالتهام الذاتي، وبدأت الخلايا في الموت.

ومضى الباحثون ليبينوا أن خفض مستويات هذا الرنا الميكروي يسمح بمواصلة الالتهام الذاتي وحماية الخلايا العصبية من الموت. بالإضافة إلى ذلك، وجدوا أن تعزيز الالتهام الذاتي باستخدام مركب كيميائي يسمى G2 يحمي الخلايا العصبية المريضة من الموت. وعندما زاد الباحثون جرعة G2، تحسنت أيضًا الحماية ضد موت الخلايا.

G2 مشتق من سلسلة من النظيرات المكتشفة في مختبرات المؤلفين المشاركين ديفيد بيرلماتر، دكتوراه في الطب، نائب المستشار التنفيذي للشؤون الطبية، وجورج وكارول باور عميد كلية الطب، والأستاذ المتميز سبنسر تي وآن دبليو أولين؛ غاري سيلفرمان، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ هارييت ب. سبوهرر ورئيس قسم طب الأطفال؛ وستيفن سي. باك، دكتوراه، أستاذ طب الأطفال في قسم طب الأطفال حديثي الولادة. تم التعرف على G2 من خلال فحص عالي الإنتاجية لأدوية معززة الالتهام الذاتي التي يمكنها تصحيح التراكم الخلوي لمتغير ألفا-1-أنتيتريبسين Z، والذي يسبب مرض الكبد في نقص ألفا-1-أنتيتريبسين (ATD). لذلك يمكن أن تمثل مركبات G2 مرشحًا جذابًا للوقاية من التنكس العصبي في مرض هنتنغتون، وأمراض الكبد الناجمة عن نقص ألفا -1 أنتيتريبسين، وربما أمراض أخرى يكون فيها التراكم غير الطبيعي للبروتينات غير المطوية سامًا للخلايا.

وكشفت الدراسة أيضًا عما يمكن أن يكون دليلًا محيرًا لفهم التدهور المعرفي في الشيخوخة الطبيعية. عند مقارنة الخلايا العصبية التي تظهر عليها الأعراض مع الخلايا العصبية قبل ظهور الأعراض ومع الخلايا العصبية السليمة من كل من الشباب وكبار السن، وجد الباحثون أن الخلايا العصبية من كبار السن الأصحاء تنتج مستويات مرتفعة قليلاً من الحمض النووي الريبي الميكروي الضار، ولكن بمستويات أقل بكثير من الخلايا العصبية التي تظهر عليها الأعراض من المرضى الذين يعانون من مرض هنتنغتون. تشير الدراسة إلى أنه حتى في حالة الشيخوخة الطبيعية والصحية، تنتج الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة تدريجيًا مستويات منخفضة من هذا الرنا الميكروي، مما قد يعطل التوازن الخلوي الصحي للالتهام الذاتي.

وقال يو: "من خلال نمذجة المراحل المختلفة للمرض على مدى العمر، يمكننا أن نرى كيف تلعب الشيخوخة دورا في بداية المرض". "مع هذه المعلومات، يمكننا أن نبدأ في البحث عن طرق لتأخير هذه البداية. وتشير دراستنا أيضًا إلى أن الجزيء المسبب لبداية مرض هنتنغتون قد يلعب دورًا ما في الانخفاض المرتبط بالعمر في وظيفة الخلايا العصبية بشكل عام. إن فهم عنصر الشيخوخة الذي يسبب التنكس العصبي قد يساعد في تطوير استراتيجيات جديدة لعلاج ومنع مرض هنتنغتون وغيره من الأمراض التنكسية العصبية التي تتطور في الشيخوخة.

يتعاون يو وفريقه أيضًا مع متعاونين آخرين ويستخدمون تقنية إعادة البرمجة الخلوية لدراسة أشكال مرض الزهايمر واعتلال التاووباثي والأمراض التنكسية العصبية الأخرى.

مصدر:

كلية الطب بجامعة واشنطن

مرجع:

أوه، يم، وآخرون. (2022) يسلط التقدم المرتبط بالعمر لـ HD المصمم على غرار الخلايا العصبية المميتة المشتقة من المريض المعاد برمجتها مباشرة الضوء على ضعف الالتهام الذاتي. علم الأعصاب الطبيعي. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.