Болестта на Хънтингтън нарушава автофагията при пациенти в напреднала възраст

Болестта на Хънтингтън нарушава автофагията при пациенти в напреднала възраст

Болестта на Хънтингтън, фатално, наследствено невродегенеративно разстройство, се причинява от генетичен дефект, който присъства при раждането, въпреки че симптомите му често не започват до зряла възраст. Учени от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис се опитват да разберат как процесът на стареене предизвиква появата на симптоми, с очакването, че това знание може да насочи към лечения, които забавят или предотвратяват невродегенерацията.

За тази цел ново проучване от Вашингтонския университет показва, че с напредването на възрастта на пациентите болестта постепенно нарушава важен клетъчен процес на поддържане, наречен автофагия, който е отговорен за изчистването на отпадъците от клетките. Това поддържане е важно при болестта на Хънтингтън, тъй като натрупването на отпадъци в определен тип неврони води до преждевременна смърт на такива клетки.

Изследователите също така показват, че засилването на пътя на автофагията в такива неврони, създадени от кожни клетки на пациенти с HD, предпазва тези клетки от умиране.

Нашето проучване показва как стареенето предизвиква загуба на решаващия процес на автофагия – и предоставя улики за това как можем да се опитаме да възстановим тази важна функция с цел забавяне или дори предотвратяване на HD.“

Андрю С. Ю, д-р, старши автор, професор по биология на развитието във Вашингтонския университет

Проучването, публикувано на 27 октомври в списанието Nature Neuroscience, може също да предостави улики за разбирането на когнитивния спад при стареенето като цяло.

Болестта на Хънтингтън унищожава специфичен тип мозъчни клетки, наречени средни бодливи неврони, чиято загуба причинява неволни мускулни движения, нарушено психично здраве и когнитивен спад. Пациентите обикновено живеят около 20 години след появата на първите признаци на заболяването.

За това проучване изследователите препрограмират кожните клетки на пациентите в бодливи неврони със среден размер, използвайки разработена от тях техника, която позволява на клетките на кожата на възрастни да бъдат преобразувани директно в различни типове мозъчни клетки, в зависимост от специфичната рецепта на сигнални молекули, на които кожните клетки са изложени. По-често срещаните техники включват използването на стволови клетки, но стволовите клетки връщат биологичните часовници на клетките към ранно състояние на развитие, което не е полезно при изучаване на заболявания, които не стават симптоматични до зряла възраст.

„Събрахме проби от кожни клетки от различни пациенти на различна възраст и моделирахме заболяването преди и след появата на симптомите, което ни позволи да идентифицираме разликите между по-младите и по-възрастните пациенти с болестта на Хънтингтън“, каза Ю. "Знаехме, че трябва да има промени, тъй като пациентите остаряват. Всички те имат генетична мутация в гена huntingtin. Искахме да открием разликата между млади пациенти без симптоми и по-възрастни пациенти, които активно показват признаци на заболяването."

Yoo и колегите му, включително съавторите Youngmi Oh, PhD, и Seongwon Lee, PhD, и двамата научни сътрудници в лабораторията на Yoo, установиха, че средно големи бодливи неврони, препрограмирани от кожни клетки на по-възрастни пациенти със симптоматична болест на Хънтингтън, произвеждат много високи нива на микроРНК молекула, наречена miR-29b-3p. Тези високи нива не са наблюдавани при препрограмирани неврони от по-млади HD пациенти или при препрограмирани неврони от здрави индивиди на каквато и да е възраст. Изследователите показват, че микроРНК предизвиква верига от събития, които включват увреждане на автофагията в тези клетки. Когато кожните клетки приключиха с превръщането си в неврони, те започнаха да произвеждат проблемната микроРНК, автофагията се забави и клетките започнаха да умират.

Изследователите продължиха да показват, че намаляването на нивата на тази микроРНК позволява автофагията да продължи и предпазва невроните от умиране. Освен това те откриха, че засилването на автофагията с химическо съединение, наречено G2, защитава болните неврони от смърт. Когато изследователите увеличиха дозата на G2, защитата срещу клетъчна смърт също се подобри.

G2 е получен от поредица от аналози, открити в лабораториите на съавторите Дейвид Пърлмутер, MD, изпълнителен вицеканцлер по медицинските въпроси, Джордж и Карол Бауер, декан на Медицинския факултет, и Спенсър Т. и Ан У. Олин, уважаван професор; Гари Силвърман, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer професор и началник на катедрата по педиатрия; и Стивън С. Пак, д-р, професор по педиатрия в отделението по неонатална медицина. G2 беше идентифициран чрез високопроизводителен скрининг за лекарства за усилване на аутофагията, които биха могли да коригират клетъчното натрупване на варианта алфа-1-антитрипсин Z, който причинява чернодробно заболяване при дефицит на алфа-1-антитрипсин (ATD). Следователно съединенията G2 могат да представляват атрактивни кандидати за предотвратяване на невродегенерация при болестта на Хънтингтън, чернодробно заболяване с дефицит на алфа-1-антитрипсин и вероятно други заболявания, при които анормалното натрупване на неправилно нагънати протеини е токсично за клетките.

Проучването също така разкри това, което може да бъде мъчителна следа за разбиране на когнитивния спад при нормално стареене. При сравняване на симптоматичните неврони с предсимптоматичните неврони и със здрави неврони както от млади, така и от по-възрастни хора, изследователите установиха, че невроните от здрави по-възрастни хора произвеждат леко повишени нива на вредната микроРНК, но на много по-ниски нива от симптоматичните неврони от пациенти с болестта на Хънтингтън. Проучването предполага, че дори при нормално, здравословно стареене средните бодливи неврони постепенно произвеждат ниски нива на тази микроРНК, което може да наруши здравия клетъчен баланс на автофагията.

„Като моделираме различни етапи на заболяването през целия живот, можем да видим как стареенето играе роля в началото на заболяването“, каза Ю. "С тази информация можем да започнем да търсим начини за забавяне на това начало. Нашето проучване също предполага, че молекулата, която задейства появата на болестта на Хънтингтън, може да играе известна роля в свързания с възрастта спад на невронната функция като цяло. Разбирането на компонента на стареенето, който предизвиква невродегенерация, може да помогне за разработването на нови стратегии за лечение и предотвратяване на болестта на Хънтингтън и други невродегенеративни заболявания, които се развиват в напреднала възраст, може да помогне."

Ю и неговият екип също си сътрудничат с други сътрудници и използват своята техника за клетъчно препрограмиране, за да изучават форми на болестта на Алцхаймер, тауопатия и други невродегенеративни заболявания.

източник:

Медицински факултет на Вашингтонския университет

Справка:

О, YM и др. (2022) Свързаната с възрастта прогресия на HD, моделирана в директно препрограмирани стриатални неврони, получени от пациента, подчертава нарушената аутофагия. Природни невронауки. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.