Huntingtonin tauti heikentää iäkkäiden potilaiden autofagiaa

Huntingtonin tauti heikentää iäkkäiden potilaiden autofagiaa

Huntingtonin tauti, kuolemaan johtava, perinnöllinen hermostoa rappeuttava sairaus, johtuu geneettisestä viasta, joka esiintyy syntymässä, vaikka sen oireet alkavat usein vasta keski-iässä. St. Louisin Washingtonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat yrittäneet ymmärtää, kuinka ikääntymisprosessi laukaisee oireiden ilmaantumisen, sillä odotuksella, että tämä tieto voisi viitata hoitoihin, jotka viivästävät tai estävät hermoston rappeutumista.

Tätä varten Washingtonin yliopiston uusi tutkimus osoittaa, että potilaiden ikääntyessä sairaus heikentää asteittain tärkeää solujen siivousprosessia, nimeltään autofagia, joka on vastuussa jätteiden puhdistamisesta soluista. Tämä kodinhoito on tärkeää Huntingtonin taudissa, koska jätteen kerääntyminen tietyntyyppiseen neuroniin johtaa tällaisten solujen ennenaikaiseen kuolemaan.

Tutkijat osoittivat myös, että autofagiareitin tehostaminen tällaisissa HD-potilaiden ihosoluista luoduissa neuroneissa suojasi näitä soluja kuolemalta.

Tutkimuksemme osoittaa, kuinka ikääntyminen laukaisee autofagian ratkaisevan prosessin menetyksen – ja antaa vihjeitä siitä, kuinka voimme yrittää palauttaa tämän tärkeän toiminnon, jotta voimme viivyttää tai jopa estää HD:tä.

Andrew S. Yoo, PhD, vanhempi kirjailija, kehitysbiologian professori, Washingtonin yliopisto

Tutkimus, joka julkaistiin 27. lokakuuta Nature Neuroscience -lehdessä, voi myös antaa vihjeitä ikääntymisen kognitiivisen heikkenemisen ymmärtämiseen yleensä.

Huntingtonin tauti tuhoaa tietyntyyppisiä aivosoluja, joita kutsutaan keskipituisiksi neuroneiksi, joiden menettäminen aiheuttaa tahattomia lihasliikkeitä, heikentynyt mielenterveys ja kognitiivinen heikkeneminen. Potilaat elävät yleensä noin 20 vuotta taudin ensimmäisten merkkien ilmaantumisen jälkeen.

Tätä tutkimusta varten tutkijat ohjelmoivat potilaiden ihosolut uudelleen keskikokoisiksi piikkihermosoluiksi kehittämällään tekniikalla, joka mahdollistaa aikuisten ihosolujen muuntamisen suoraan erityyppisiksi aivosoluiksi riippuen signaalimolekyylien erityisestä reseptistä, jolle ihosolut altistuvat. Yleisempiä tekniikoita ovat kantasolujen käyttö – mutta kantasolut nollaavat solujen biologiset kellot varhaiseen kehitystilaan, mikä ei ole hyödyllistä tutkittaessa sairauksia, jotka alkavat oireilla vasta aikuisiässä.

"Keräsimme ihosolunäytteitä eri-ikäisiltä potilailta ja mallinsimme taudin ennen oireiden kehittymistä ja sen jälkeen, mikä antoi meille mahdollisuuden tunnistaa erot nuorempien ja vanhempien Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden välillä", Yoo sanoi. "Tiesimme, että muutoksia tulee tapahtua potilaiden ikääntyessä. Heillä kaikilla on geneettinen mutaatio huntingtin-geenissä. Halusimme löytää eron nuorten oireettomien potilaiden ja iäkkäiden potilaiden välillä, joilla on aktiivisesti taudin merkkejä."

Yoo ja hänen kollegansa, mukaan lukien ensimmäiset kirjoittajat Youngmi Oh, PhD ja Seongwon Lee, PhD, molemmat tutkijat Yoon laboratoriossa, havaitsivat, että oireista Huntingtonin tautia sairastavien vanhempien potilaiden ihosoluista uudelleen ohjelmoidut keskikokoiset piikkihermosolut tuottivat erittäin suuria määriä mikroRNA-molekyyliä nimeltä miR-3p-29b. Näitä korkeita tasoja ei havaittu nuorempien HD-potilaiden uudelleenohjelmoiduissa hermosoluissa tai minkään ikäisten terveiden yksilöiden uudelleenohjelmoiduissa neuroneissa. Tutkijat osoittivat, että mikroRNA laukaisi tapahtumaketjun, joka sisälsi autofagian heikkenemisen näissä soluissa. Kun ihosolut muuttuivat neuroneiksi, ne alkoivat tuottaa ongelmallista mikroRNA:ta, autofagia hidastui ja solut alkoivat kuolla.

Tutkijat osoittivat edelleen, että tämän mikroRNA:n tason vähentäminen mahdollisti autofagian jatkumisen ja suojasi hermosoluja kuolemalta. Lisäksi he havaitsivat, että autofagian tehostaminen kemiallisella yhdisteellä nimeltä G2 suojeli sairaita hermosoluja kuolemalta. Kun tutkijat lisäsivät G2-annosta, myös suoja solukuolemaa vastaan ​​parani.

G2 on johdettu sarjasta analogeja, jotka on löydetty laboratorioista: David Perlmutter, MD, lääketieteen varakansleri, George ja Carol Bauer dekaani lääketieteellisestä korkeakoulusta ja Spencer T. ja Ann W. Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer Professori ja pediatrian osaston johtaja; ja Stephen C. Pak, PhD, pediatrian professori vastasyntyneiden lääketieteen osastossa. G2 tunnistettiin suuren suorituskyvyn seulonnalla autofagiaa tehostaville lääkkeille, jotka voisivat korjata alfa-1-antitrypsiini Z:n muunnelman kertymistä soluihin, mikä aiheuttaa maksasairautta alfa-1-antitrypsiinin puutteessa (ATD). G2-yhdisteet voisivat siksi edustaa houkuttelevia ehdokkaita neurodegeneraation ehkäisyyn Huntingtonin taudissa, alfa-1-antitrypsiinin puutteesta johtuvassa maksasairaudessa ja mahdollisesti muissa sairauksissa, joissa väärin laskostuneiden proteiinien epänormaali kertyminen on myrkyllistä soluille.

Tutkimus paljasti myös, mikä voisi olla houkutteleva vihje kognitiivisen heikkenemisen ymmärtämiseksi normaalissa ikääntymisessä. Verratessaan oireellisia hermosoluja presymptomaattisiin hermosoluihin ja terveisiin sekä nuorten että vanhempien aikuisten hermosoluihin, tutkijat havaitsivat, että terveiden iäkkäiden aikuisten hermosolut tuottivat hieman kohonneita haitallisen mikroRNA:n pitoisuuksia, mutta paljon vähemmän kuin Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden oireelliset neuronit. Tutkimus viittaa siihen, että jopa normaalissa, terveessä ikääntymisessä keskipitkät piikkihermosolut tuottavat vähitellen alhaisia ​​määriä tätä mikroRNA:ta, mikä voi häiritä autofagian tervettä solutasapainoa.

"Mallentamalla taudin eri vaiheita koko elinkaaren aikana voimme nähdä, kuinka ikääntyminen vaikuttaa taudin puhkeamiseen", Yoo sanoi. "Näillä tiedoilla voimme alkaa etsiä tapoja viivyttää tämän puhkeamista. Tutkimuksemme viittaa myös siihen, että Huntingtonin taudin käynnistymisen laukaisevalla molekyylillä voi olla jonkinlainen rooli ikääntymiseen liittyvässä hermosolujen toiminnan heikkenemisessä yleensä. Ikääntymisen hermoston rappeutumista laukaisevan komponentin ymmärtäminen voi auttaa kehittämään uusia strategioita Huntingtonin taudin hoitoon ja ehkäisyyn, ja se voi auttaa kehittämään hermoston rappeutumistauteja ja muita ikääntymisen sairauksia."

Yoo ja hänen tiiminsä tekevät myös yhteistyötä muiden yhteistyökumppaneiden kanssa ja käyttävät solujen uudelleenohjelmointitekniikkaansa Alzheimerin taudin, tauopatian ja muiden hermostoa rappeutuvien sairauksien muotojen tutkimiseen.

Lähde:

Washingtonin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta

Viite:

Voi, YM, et ai. (2022) Suoraan uudelleenohjelmoiduissa potilasperäisissä striataalisissa hermosoluissa mallinnetun HD:n ikään liittyvä eteneminen korostaa heikentynyttä autofagiaa. Luonnon neurotiede. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.