La maladie de Huntington altère l'autophagie chez les patients âgés

La maladie de Huntington altère l'autophagie chez les patients âgés

La maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative héréditaire mortelle, est causée par une anomalie génétique présente à la naissance, bien que ses symptômes n'apparaissent souvent qu'à l'âge adulte. Des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis ont tenté de comprendre comment le processus de vieillissement déclenche l'apparition des symptômes, dans l'espoir que ces connaissances pourraient mener à des traitements qui retardent ou préviennent la neurodégénérescence.

À cette fin, une nouvelle étude de l’Université de Washington montre qu’à mesure que les patients vieillissent, la maladie altère progressivement un important processus d’entretien cellulaire appelé autophagie, responsable de l’élimination des déchets des cellules. Cet entretien est important dans la maladie de Huntington car une accumulation de déchets dans un certain type de neurones entraîne la mort prématurée de ces cellules.

Les chercheurs ont également montré que l’amélioration de la voie de l’autophagie dans ces neurones créés à partir de cellules cutanées de patients MH protégeait ces cellules de la mort.

Notre étude montre comment le vieillissement déclenche une perte du processus crucial de l’autophagie – et fournit des indices sur la manière dont nous pourrions tenter de restaurer cette fonction importante, dans le but de retarder, voire de prévenir la MH.

Andrew S. Yoo, PhD, auteur principal, professeur de biologie du développement, Université de Washington

L'étude, publiée le 27 octobre dans la revue Nature Neuroscience, pourrait également fournir des indices pour comprendre le déclin cognitif lié au vieillissement en général.

La maladie de Huntington détruit un type spécifique de cellules cérébrales appelées neurones à épines moyennes, dont la perte provoque des mouvements musculaires involontaires, une altération de la santé mentale et un déclin cognitif. Les patients vivent généralement environ 20 ans après l’apparition des premiers signes de la maladie.

Pour cette étude, les chercheurs ont reprogrammé les cellules cutanées des patients en neurones épineux de taille moyenne en utilisant une technique qu'ils ont développée qui permet aux cellules cutanées adultes d'être converties directement en différents types de cellules cérébrales, en fonction de la recette spécifique de molécules de signalisation à laquelle les cellules cutanées sont exposées. Les techniques les plus courantes impliquent l'utilisation de cellules souches, mais celles-ci réinitialisent l'horloge biologique des cellules à un état de développement précoce, ce qui n'est pas utile pour étudier des maladies qui ne deviennent symptomatiques qu'à l'âge adulte.

"Nous avons collecté des échantillons de cellules cutanées de différents patients d'âges différents et modélisé la maladie avant et après l'apparition des symptômes, ce qui nous a permis d'identifier les différences entre les patients plus jeunes et plus âgés atteints de la maladie de Huntington", a déclaré Yoo. "Nous savions qu'il devait y avoir des changements à mesure que les patients vieillissent. Ils ont tous une mutation génétique du gène huntingtine. Nous voulions faire la différence entre les jeunes patients sans symptômes et les patients plus âgés qui présentent activement des signes de la maladie."

Yoo et ses collègues, dont les co-premiers auteurs Youngmi Oh, PhD, et Seongwon Lee, PhD, tous deux associés de recherche dans le laboratoire de Yoo, ont découvert que les neurones épineux de taille moyenne reprogrammés à partir de cellules cutanées de patients plus âgés atteints de la maladie de Huntington symptomatique produisaient des niveaux très élevés d'une molécule de microARN appelée miR-29b-3p. Ces niveaux élevés n’ont pas été observés dans les neurones reprogrammés de patients MH plus jeunes ni dans les neurones reprogrammés d’individus en bonne santé de tout âge. Les chercheurs ont montré que le microARN déclenchait une chaîne d’événements incluant une altération de l’autophagie dans ces cellules. Lorsque les cellules de la peau ont fini de se convertir en neurones, elles ont commencé à produire le microARN problématique, l’autophagie a ralenti et les cellules ont commencé à mourir.

Les chercheurs ont ensuite montré que la réduction des niveaux de ce microARN permettait à l’autophagie de se poursuivre et protégeait les neurones de la mort. En outre, ils ont découvert que l’amélioration de l’autophagie avec un composé chimique appelé G2 protégeait les neurones malades de la mort. Lorsque les chercheurs ont augmenté la dose de G2, la protection contre la mort cellulaire s’est également améliorée.

G2 est dérivé d'une série d'analogues découverts dans les laboratoires des co-auteurs David Perlmutter, MD, vice-chancelier exécutif pour les affaires médicales, George et Carol Bauer doyens de l'École de médecine, et Spencer T. et Ann W. Olin professeur distingué ; Gary Silverman, MD, PhD, professeur Harriet B. Spoehrer et chef du département de pédiatrie ; et Stephen C. Pak, PhD, professeur de pédiatrie à la Division de médecine néonatale. G2 a été identifié grâce à un criblage à haut débit de médicaments améliorant l’autophagie qui pourraient corriger l’accumulation cellulaire de la variante alpha-1-antitrypsine Z, responsable d’une maladie hépatique en cas de déficit en alpha-1-antitrypsine (ATD). Les composés G2 pourraient donc représenter des candidats intéressants pour prévenir la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington, les maladies hépatiques par déficit en alpha-1-antitrypsine et éventuellement d'autres maladies dans lesquelles une accumulation anormale de protéines mal repliées est toxique pour les cellules.

L’étude a également révélé ce qui pourrait être un indice alléchant pour comprendre le déclin cognitif lié au vieillissement normal. En comparant les neurones symptomatiques avec les neurones présymptomatiques et avec les neurones sains d'adultes jeunes et âgés, les chercheurs ont découvert que les neurones d'adultes âgés en bonne santé produisaient des niveaux légèrement élevés de microARN nocifs, mais à des niveaux bien inférieurs à ceux des neurones symptomatiques de patients atteints de la maladie de Huntington. L’étude suggère que même lors d’un vieillissement normal et sain, les neurones à épines moyennes produisent progressivement de faibles niveaux de ce microARN, ce qui peut perturber l’équilibre cellulaire sain de l’autophagie.

"En modélisant différentes étapes de la maladie tout au long de la vie, nous pouvons voir comment le vieillissement joue un rôle dans l'apparition de la maladie", a déclaré Yoo. "Grâce à ces informations, nous pouvons commencer à chercher des moyens de retarder cette apparition. Notre étude suggère également que la molécule déclenchante de l'apparition de la maladie de Huntington pourrait jouer un certain rôle dans le déclin de la fonction neuronale lié à l'âge en général. Comprendre la composante du vieillissement qui déclenche la neurodégénérescence peut aider à développer de nouvelles stratégies pour traiter et prévenir la maladie de Huntington et d'autres maladies neurodégénératives qui se développent avec la vieillesse."

Yoo et son équipe collaborent également avec d'autres collaborateurs et utilisent leur technique de reprogrammation cellulaire pour étudier les formes de la maladie d'Alzheimer, la tauopathie et d'autres maladies neurodégénératives.

Source:

École de médecine de l'Université de Washington

Référence:

Oh, YM, et al. (2022) La progression de la MH liée à l’âge, modélisée dans des neurones striataux directement reprogrammés dérivés du patient, met en évidence une autophagie altérée. Neurosciences naturelles. est ce que je.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

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