Huntingtonova bolest oštećuje autofagiju kod starijih pacijenata

Huntingtonova bolest oštećuje autofagiju kod starijih pacijenata

Huntingtonova bolest, smrtonosni, nasljedni neurodegenerativni poremećaj, uzrokovana je genetskom greškom koja je prisutna pri rođenju, iako njezini simptomi često ne počinju sve do srednje odrasle dobi. Znanstvenici s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Washington u St. Louisu pokušavaju razumjeti kako proces starenja izaziva pojavu simptoma, s očekivanjem da bi to saznanje moglo ukazati na tretmane koji odgađaju ili sprječavaju neurodegeneraciju.

U tu svrhu, nova studija Sveučilišta Washington pokazuje da kako pacijenti stare, bolest postupno narušava važan stanični proces održavanja koji se zove autofagija, a koji je odgovoran za uklanjanje otpada iz stanica. Ovo održavanje je važno kod Huntingtonove bolesti jer nakupljanje otpada u određenoj vrsti neurona dovodi do prerane smrti takvih stanica.

Istraživači su također pokazali da poboljšanje puta autofagije u takvim neuronima stvorenim iz stanica kože HD pacijenata štiti te stanice od umiranja.

Naša studija pokazuje kako starenje izaziva gubitak ključnog procesa autofagije – i daje naznake kako bismo mogli pokušati vratiti ovu važnu funkciju, s ciljem odgađanja ili čak sprječavanja HD-a.”

Andrew S. Yoo, doktor znanosti, viši autor, profesor razvojne biologije, Sveučilište Washington

Studija, objavljena 27. listopada u časopisu Nature Neuroscience, također bi mogla pružiti naznake za razumijevanje kognitivnog pada u starenju općenito.

Huntingtonova bolest uništava specifičnu vrstu moždanih stanica koje se nazivaju srednji trnasti neuroni, čiji gubitak uzrokuje nevoljne pokrete mišića, narušeno mentalno zdravlje i kognitivni pad. Oboljeli obično žive oko 20 godina nakon pojave prvih znakova bolesti.

Za ovu su studiju istraživači reprogramirali stanice kože pacijenata u bodljikave neurone srednje veličine koristeći tehniku ​​koju su razvili i koja omogućuje izravnu pretvorbu stanica kože odraslih u različite vrste moždanih stanica, ovisno o specifičnom receptu signalnih molekula kojima su stanice kože izložene. Uobičajenije tehnike uključuju korištenje matičnih stanica – ali matične stanice vraćaju biološke satove stanica na rano razvojno stanje, što nije korisno pri proučavanju bolesti koje ne postaju simptomatske do odrasle dobi.

"Prikupili smo uzorke stanica kože od različitih pacijenata različite dobi i modelirali bolest prije i nakon razvoja simptoma, što nam je omogućilo da identificiramo razlike između mlađih i starijih pacijenata s Huntingtonovom bolešću", rekla je Yoo. "Znali smo da mora doći do promjena kako pacijenti stare. Svi imaju genetsku mutaciju u genu huntingtin. Htjeli smo pronaći razliku između mladih pacijenata bez simptoma i starijih pacijenata koji aktivno pokazuju znakove bolesti."

Yoo i njegovi kolege, uključujući suautore Youngmi Oh, PhD, i Seongwon Lee, PhD, obojica znanstveni suradnici u Yooovom laboratoriju, otkrili su da bodljikavi neuroni srednje veličine reprogramirani iz stanica kože starijih pacijenata sa simptomatskom Huntingtonovom bolešću proizvode vrlo visoke razine mikroRNA molekule nazvane miR-29b-3p. Ove visoke razine nisu primijećene u reprogramiranim neuronima mlađih HD pacijenata ili u reprogramiranim neuronima zdravih pojedinaca bilo koje dobi. Istraživači su pokazali da je mikroRNA pokrenula lanac događaja koji su uključivali oštećenje autofagije u tim stanicama. Kad su stanice kože završile s pretvaranjem u neurone, počele su proizvoditi problematičnu mikroRNA, autofagija se usporila i stanice su počele umirati.

Istraživači su zatim pokazali da je smanjenje razine ove mikroRNA omogućilo nastavak autofagije i zaštitilo neurone od umiranja. Osim toga, otkrili su da pojačavanje autofagije kemijskim spojem nazvanim G2 štiti bolesne neurone od smrti. Kad su istraživači povećali dozu G2, poboljšala se i zaštita od stanične smrti.

G2 je izveden iz niza analoga otkrivenih u laboratorijima koautora Davida Perlmuttera, dr. med., izvršnog prorektora za medicinska pitanja, dekana Medicinskog fakulteta Georgea i Carol Bauer i uglednog profesora Spencera T. i Ann W. Olin; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer profesor i šef Odjela za pedijatriju; i dr. Stephen C. Pak, profesor pedijatrije na Odsjeku za neonatalnu medicinu. G2 je identificiran kroz probir visoke propusnosti za lijekove za pospješivanje autofagije koji bi mogli ispraviti staničnu akumulaciju varijante alfa-1-antitripsina Z, koja uzrokuje bolest jetre kod nedostatka alfa-1-antitripsina (ATD). Spojevi G2 bi stoga mogli predstavljati atraktivne kandidate za prevenciju neurodegeneracije kod Huntingtonove bolesti, bolesti jetre s nedostatkom alfa-1-antitripsina i mogućih drugih bolesti kod kojih je abnormalno nakupljanje pogrešno savijenih proteina toksično za stanice.

Studija je također otkrila što bi moglo biti primamljiv trag za razumijevanje kognitivnog pada u normalnom starenju. Uspoređujući simptomatske neurone s presimptomatskim neuronima i zdravim neuronima mladih i starijih odraslih osoba, istraživači su otkrili da neuroni zdravih starijih osoba proizvode blago povišene razine štetne mikroRNA, ali na daleko nižim razinama od simptomatskih neurona pacijenata s Huntingtonovom bolešću. Studija sugerira da čak i u normalnom, zdravom starenju, srednje trnasti neuroni postupno proizvode niske razine ove mikroRNK, što može poremetiti zdravu staničnu ravnotežu autofagije.

"Modelirajući različite stadije bolesti tijekom životnog vijeka, možemo vidjeti kako starenje igra ulogu u nastanku bolesti", rekao je Yoo. "S ovim informacijama možemo početi tražiti načine da odgodimo ovaj početak. Naša studija također sugerira da bi molekula koja pokreće nastanak Huntingtonove bolesti mogla igrati određenu ulogu u smanjenju funkcije neurona povezanom sa starenjem općenito. Razumijevanje komponente starenja koja pokreće neurodegeneraciju može pomoći u razvoju novih strategija za liječenje i prevenciju Huntingtonove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti koje se razvijaju u starijoj dobi može pomoći."

Yoo i njegov tim također surađuju s drugim suradnicima i koriste svoju tehniku ​​staničnog reprogramiranja za proučavanje oblika Alzheimerove bolesti, tauopatije i drugih neurodegenerativnih bolesti.

Izvor:

Medicinski fakultet Sveučilišta Washington

Referenca:

Oh, YM, et al. (2022.) Progresija HD-a povezana sa starošću modelirana u izravno reprogramiranim strijatalnim neuronima izvedenim od pacijenta naglašava poremećenu autofagiju. Neuroznanost prirode. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.