A Huntington-kór rontja az autofágiát idős betegeknél

A Huntington-kór rontja az autofágiát idős betegeknél

A Huntington-kórt, a halálos kimenetelű, öröklött neurodegeneratív rendellenességet egy születéskor jelen lévő genetikai hiba okozza, bár tünetei gyakran csak középső felnőttkorban jelentkeznek. A St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karának tudósai megpróbálták megérteni, hogy az öregedési folyamat miként váltja ki a tünetek megjelenését, azzal a várakozással, hogy ez a tudás olyan kezelésekre utalhat, amelyek késleltetik vagy megakadályozzák a neurodegenerációt.

Ebből a célból a Washington Egyetem új tanulmánya azt mutatja, hogy a betegek életkorának előrehaladtával a betegség fokozatosan károsítja az autofágiának nevezett fontos sejtháztartási folyamatot, amely a salakanyagok eltávolításáért felelős a sejtekből. Ez a háztartás fontos a Huntington-kórban, mert egy bizonyos típusú idegsejtekben felhalmozódó hulladék az ilyen sejtek idő előtti elpusztulásához vezet.

A kutatók azt is kimutatták, hogy a HD-betegek bőrsejtjeiből létrehozott neuronokban az autofágia útvonal fokozása megvédte ezeket a sejteket a haláltól.

Tanulmányunk megmutatja, hogy az öregedés hogyan váltja ki az autofágia döntő folyamatának elvesztését – és támpontokat ad arra vonatkozóan, hogyan próbálhatnánk meg visszaállítani ezt a fontos funkciót a HD késleltetése vagy akár megelőzése céljából.

Andrew S. Yoo, PhD, vezető szerző, fejlődésbiológia professzor, Washington Egyetem

A Nature Neuroscience folyóiratban október 27-én publikált tanulmány szintén támpontokat adhat az öregedés kognitív hanyatlásának általános megértéséhez.

A Huntington-kór elpusztítja az agysejtek egy meghatározott típusát, az úgynevezett közepes tüskés neuronokat, amelyek elvesztése önkéntelen izommozgásokat, a mentális egészség romlását és a kognitív hanyatlást okozza. A betegek általában körülbelül 20 évig élnek a betegség első jeleinek megjelenése után.

Ehhez a vizsgálathoz a kutatók a betegek bőrsejtjeit közepes méretű tüskés neuronokká programozták át egy általuk kifejlesztett technikával, amely lehetővé teszi a felnőtt bőrsejtek közvetlenül különböző típusú agysejtekké történő átalakítását, attól függően, hogy milyen jelzőmolekuláknak vannak kitéve a bőrsejtek. Az elterjedtebb technikák közé tartozik az őssejtek használata, de az őssejtek visszaállítják a sejtek biológiai óráját a korai fejlődési állapotba, ami nem hasznos olyan betegségek tanulmányozása során, amelyek felnőttkorukig nem válnak tünetivé.

"Bőrsejtmintákat gyűjtöttünk különböző korú betegektől, és modelleztük a betegséget a tünetek kialakulása előtt és után, ami lehetővé tette számunkra, hogy azonosítsuk a különbségeket a fiatalabb és idősebb Huntington-kórban szenvedő betegek között" - mondta Yoo. "Tudtuk, hogy változásoknak kell bekövetkezniük, ahogy a betegek öregszenek. Mindannyiuknak van egy genetikai mutációja a huntingtin génben. Meg akartuk találni a különbséget a tünetekkel nem járó fiatal betegek és az idősebb betegek között, akik aktívan mutatják a betegség jeleit."

Yoo és munkatársai, köztük Youngmi Oh (PhD) és Seongwon Lee (PhD) kutató munkatársai Yoo laboratóriumában azt találták, hogy a tünetekkel járó Huntington-kórban szenvedő idősebb betegek bőrsejtjéből átprogramozott közepes méretű tüskés neuronok nagyon magas szintű miR-3p-29b-nek nevezett mikroRNS-molekulát termelnek. Ezeket a magas szinteket nem figyelték meg a fiatalabb HD-betegek átprogramozott neuronjaiban vagy bármilyen életkorú egészséges egyének átprogramozott neuronjaiban. A kutatók kimutatták, hogy a mikroRNS olyan események láncolatát váltotta ki, amelyek magukban foglalták az autofágia károsodását ezekben a sejtekben. Amikor a bőrsejtek befejezték a neuronokká való átalakulást, elkezdték termelni a problémás mikroRNS-t, az autofágia lelassult, és a sejtek pusztulni kezdtek.

A kutatók kimutatták, hogy ennek a mikroRNS-nek a csökkentése lehetővé tette az autofágia folytatódását, és megvédte a neuronokat a haláltól. Ezenkívül azt találták, hogy az autofágia fokozása a G2 nevű kémiai vegyülettel megvédte a beteg neuronokat a haláltól. Amikor a kutatók növelték a G2 adagját, a sejthalál elleni védelem is javult.

A G2 analógok sorozatából származik, amelyeket a társszerzők, David Perlmutter, MD, orvosi ügyekért felelős végrehajtó kancellár, George és Carol Bauer dékánja, az Orvostudományi Iskola dékánja, valamint Spencer T. és Ann W. Olin kiváló professzor laboratóriumaiban fedeztek fel; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer professzor és a Gyermekgyógyászati ​​Tanszék vezetője; és Stephen C. Pak, PhD, az Újszülöttgyógyászat Osztályának gyermekgyógyász professzora. A G2-t nagy áteresztőképességű szűréssel azonosították olyan autofágiát fokozó gyógyszerekre, amelyek korrigálni tudják az alfa-1-antitripszin Z variáns sejtfelhalmozódását, amely alfa-1-antitripszin hiányban (ATD) májbetegséget okoz. A G2-vegyületek ezért vonzó jelöltek lehetnek a neurodegeneráció megelőzésére Huntington-kórban, alfa-1-antitripszin-hiányos májbetegségben és esetleg más olyan betegségekben, amelyekben a hibásan hajtogatott fehérjék abnormális felhalmozódása toxikus a sejtekre.

A tanulmány azt is feltárta, hogy mi lehet a csábító nyom a normál öregedés kognitív hanyatlásának megértéséhez. A tünetet okozó neuronok tünetmentes idegsejtjeivel, valamint fiatal és idősebb felnőttek egészséges idegsejtjeivel összehasonlítva a kutatók azt találták, hogy az egészséges idősebb felnőttekből származó neuronok enyhén megemelkedett káros mikroRNS-szintet termeltek, de sokkal alacsonyabb szinten, mint a Huntington-kórban szenvedő betegek tüneti neuronjai. A tanulmány azt sugallja, hogy még normális, egészséges öregedés esetén is a közepesen tüskés neuronok fokozatosan alacsony szinten termelik ezt a mikroRNS-t, ami megzavarhatja az autofágia egészséges sejtegyensúlyát.

"Ha modellezzük a betegség különböző szakaszait az egész életen át, láthatjuk, hogy az öregedés milyen szerepet játszik a betegség kialakulásában" - mondta Yoo. "Ezzel az információval elkezdhetjük keresni a módokat a megjelenés késleltetésére. Tanulmányunk azt is sugallja, hogy a Huntington-kór kialakulását kiváltó molekula szerepet játszhat az idegrendszeri funkciók életkorral összefüggő hanyatlásában általában. Az öregedés neurodegenerációt kiváltó összetevőjének megértése segíthet új stratégiák kidolgozásában a Huntington-kór kezelésére és megelőzésére, és segíthet az időskori neurodegeneratív betegségek kialakulásában is."

Yoo és csapata más munkatársakkal is együttműködik, és sejt-átprogramozási technikájukat használják az Alzheimer-kór, a tauopátia és más neurodegeneratív betegségek formáinak tanulmányozására.

Forrás:

Washingtoni Egyetem Orvostudományi Kar

Referencia:

Ó, YM és társai. (2022) A közvetlenül átprogramozott, páciensből származó striatális neuronokban modellezett HD életkorral összefüggő progressziója kiemeli a károsodott autofágiát. Természet idegtudomány. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.