Huntingtono liga pablogina senyvų pacientų autofagiją

Huntingtono liga pablogina senyvų pacientų autofagiją

Hantingtono ligą, mirtiną, paveldimą neurodegeneracinį sutrikimą, sukelia genetinis defektas, kuris yra gimus, nors jos simptomai dažnai prasideda tik vidurinėje pilnametystėje. Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkai bandė suprasti, kaip senėjimo procesas sukelia simptomų atsiradimą, tikėdamiesi, kad šios žinios gali parodyti gydymą, kuris atitolina arba užkerta kelią neurodegeneracijai.

Tuo tikslu naujas Vašingtono universiteto tyrimas rodo, kad pacientams senstant liga pamažu pablogina svarbų ląstelių namų tvarkymo procesą, vadinamą autofagija, kuri yra atsakinga už atliekų išvalymą iš ląstelių. Ši namų priežiūra yra svarbi Huntingtono ligai, nes atliekų kaupimasis tam tikro tipo neuronuose sukelia ankstyvą tokių ląstelių mirtį.

Tyrėjai taip pat parodė, kad autofagijos kelio sustiprinimas tokiuose neuronuose, sukurtuose iš HD pacientų odos ląstelių, apsaugojo šias ląsteles nuo mirties.

Mūsų tyrimas parodo, kaip senėjimas sukelia lemiamo autofagijos proceso praradimą ir pateikia užuominų, kaip galėtume pabandyti atkurti šią svarbią funkciją, siekdami atidėti ar net užkirsti kelią HD.

Andrew S. Yoo, PhD, vyresnysis autorius, vystymosi biologijos profesorius, Vašingtono universitetas

Tyrimas, paskelbtas spalio 27 d. žurnale Nature Neuroscience, taip pat gali padėti suprasti pažinimo senėjimo senėjimą apskritai.

Huntingtono liga sunaikina tam tikro tipo smegenų ląsteles, vadinamas vidutinio dydžio neuronais, kurių praradimas sukelia nevalingus raumenų judesius, sutrikdo psichinę sveikatą ir pažinimo nuosmukį. Pacientai paprastai gyvena apie 20 metų nuo pirmųjų ligos požymių atsiradimo.

Šiam tyrimui mokslininkai perprogramavo pacientų odos ląsteles į vidutinio dydžio spygliuotus neuronus, naudodami jų sukurtą techniką, leidžiančią suaugusiųjų odos ląsteles tiesiogiai paversti skirtingų tipų smegenų ląstelėmis, atsižvelgiant į specifinį signalinių molekulių, su kuriomis susiduria odos ląstelės, receptą. Įprastesni metodai apima kamieninių ląstelių naudojimą, tačiau kamieninės ląstelės atstato ląstelių biologinį laikrodį į ankstyvą vystymosi būseną, o tai nėra naudinga tiriant ligas, kurios netampa simptomų iki pilnametystės.

„Mes surinkome odos ląstelių mėginius iš skirtingų įvairaus amžiaus pacientų ir modeliavome ligą prieš ir po simptomų atsiradimo, o tai leido nustatyti skirtumus tarp jaunesnių ir vyresnių pacientų, sergančių Hantingtono liga“, – sakė Yoo. "Žinojome, kad pacientams senstant turi būti pokyčių. Jie visi turi genetinę huntingtino geno mutaciją. Norėjome rasti skirtumą tarp jaunų pacientų be simptomų ir vyresnio amžiaus pacientų, kuriems aktyviai pasireiškia ligos požymiai."

Yoo ir jo kolegos, įskaitant pirmuosius autorius Youngmi Oh, PhD ir Seongwon Lee, PhD, abu Yoo laboratorijos moksliniai bendradarbiai, nustatė, kad vidutinio dydžio dygliuoti neuronai, perprogramuoti iš vyresnio amžiaus pacientų, sergančių simptomine Hantingtono liga, odos ląstelių, gamina labai daug mikroRNR molekulės, vadinamos miR-3p-29b-3p. Šie aukšti lygiai nebuvo pastebėti perprogramuotuose jaunesnių HD pacientų neuronuose arba bet kokio amžiaus sveikų asmenų perprogramuotuose neuronuose. Tyrėjai parodė, kad mikroRNR sukėlė įvykių grandinę, apimančią autofagijos sutrikimą šiose ląstelėse. Kai odos ląstelės baigė virsti neuronais, jos pradėjo gaminti probleminę mikroRNR, autofagija sulėtėjo ir ląstelės pradėjo mirti.

Tyrėjai toliau parodė, kad sumažinus šios mikroRNR kiekį, autofagija tęsėsi ir apsaugojo neuronus nuo mirties. Be to, jie nustatė, kad autofagijos sustiprinimas cheminiu junginiu, vadinamu G2, apsaugojo sergančius neuronus nuo mirties. Kai mokslininkai padidino G2 dozę, pagerėjo ir apsauga nuo ląstelių mirties.

G2 yra gautas iš serijos analogų, aptiktų bendraautorių Davido Perlmutterio (MD), medicinos reikalų vykdomojo vicekanclerio, medicinos mokyklos George'o ir Carol Bauerių dekano ir Spencer T. ir Ann W. Olin gerbiamų profesorių laboratorijose; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer Profesorius ir Pediatrijos katedros vedėjas; ir Stephen C. Pak, PhD, Pediatrijos profesorius Naujagimių medicinos skyriuje. G2 buvo nustatytas atliekant didelio našumo patikrą dėl autofagiją stiprinančių vaistų, galinčių koreguoti alfa-1-antitripsino Z varianto, kuris sukelia kepenų ligą alfa-1-antitripsino trūkumui (ATD), kaupimąsi ląstelėse. Todėl G2 junginiai gali būti patrauklūs kandidatai, siekiant užkirsti kelią neurodegeneracijai sergant Huntingtono liga, alfa-1-antitripsino trūkumo kepenų liga ir galbūt kitomis ligomis, kai nenormalus susilankstytų baltymų kaupimasis yra toksiškas ląstelėms.

Tyrimas taip pat atskleidė, kas gali būti viliojanti užuomina, padedanti suprasti pažinimo nuosmukį esant normaliam senėjimui. Lygindami simptominius neuronus su ikisimptominiais neuronais ir su sveikais jaunų ir vyresnių suaugusiųjų neuronais, mokslininkai nustatė, kad sveikų vyresnio amžiaus žmonių neuronai gamina šiek tiek padidėjusį kenksmingos mikroRNR kiekį, bet daug mažesnį nei simptominiai neuronai iš pacientų, sergančių Huntingtono liga. Tyrimas rodo, kad net esant normaliam, sveikam senėjimui, vidutinio sunkumo neuronai palaipsniui gamina mažą šios mikroRNR kiekį, o tai gali sutrikdyti sveiką autofagijos ląstelių pusiausvyrą.

„Modeliuodami skirtingus ligos etapus per visą gyvenimą, galime pamatyti, kaip senėjimas turi įtakos ligos atsiradimui“, - sakė Yoo. "Turėdami šią informaciją galime pradėti ieškoti būdų, kaip atidėti šios ligos atsiradimą. Mūsų tyrimas taip pat rodo, kad Huntingtono ligos pradžią skatinanti molekulė gali atlikti tam tikrą vaidmenį su amžiumi susijusiame neuronų funkcijos sumažėjime apskritai. Senėjimo komponento, sukeliančio neurodegeneraciją, supratimas gali padėti sukurti naujas Huntingtono ligos gydymo ir prevencijos strategijas, kurios gali padėti vystytis senatvinėms neurodegeneracinėms ligoms ir kitoms.

Yoo ir jo komanda taip pat bendradarbiauja su kitais bendradarbiais ir naudoja savo ląstelių perprogramavimo techniką Alzheimerio ligos, tauopatijos ir kitų neurodegeneracinių ligų formoms tirti.

Šaltinis:

Vašingtono universiteto medicinos mokykla

Nuoroda:

O, YM ir kt. (2022) Su amžiumi susijęs HD progresavimas, modeliuojamas tiesiogiai perprogramuotuose paciento išvestuose striataliniuose neuronuose, pabrėžia sutrikusią autofagiją. Gamtos neuromokslai. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.