De ziekte van Huntington schaadt autofagie bij oudere patiënten

De ziekte van Huntington schaadt autofagie bij oudere patiënten

De ziekte van Huntington, een fatale, erfelijke neurodegeneratieve aandoening, wordt veroorzaakt door een genetisch defect dat al bij de geboorte aanwezig is, hoewel de symptomen vaak pas op middelbare leeftijd beginnen. Wetenschappers van de Washington University School of Medicine in St. Louis hebben geprobeerd te begrijpen hoe het verouderingsproces het ontstaan ​​van symptomen veroorzaakt, in de verwachting dat deze kennis zou kunnen wijzen op behandelingen die neurodegeneratie vertragen of voorkomen.

Daartoe laat een nieuwe studie van de Universiteit van Washington zien dat naarmate patiënten ouder worden, de ziekte geleidelijk een belangrijk cellulair huishoudproces belemmert, autofagie genaamd, dat verantwoordelijk is voor het opruimen van afval uit cellen. Deze huishouding is belangrijk bij de ziekte van Huntington, omdat een opeenhoping van afval in een bepaald type neuron leidt tot de voortijdige dood van dergelijke cellen.

De onderzoekers toonden ook aan dat het verbeteren van de autofagieroute in dergelijke neuronen, gecreëerd uit huidcellen van ZvH-patiënten, deze cellen beschermde tegen afsterven.

Onze studie laat zien hoe veroudering het verlies van het cruciale proces van autofagie veroorzaakt – en geeft aanwijzingen over hoe we deze belangrijke functie kunnen proberen te herstellen, met als doel de ZvH te vertragen of zelfs te voorkomen.”

Andrew S. Yoo, PhD, senior auteur, hoogleraar ontwikkelingsbiologie, Washington University

De studie, gepubliceerd op 27 oktober in het tijdschrift Nature Neuroscience, kan ook aanwijzingen geven voor het begrijpen van cognitieve achteruitgang bij veroudering in het algemeen.

De ziekte van Huntington vernietigt een specifiek type hersencellen, medium stekelige neuronen genaamd, waarvan het verlies onwillekeurige spierbewegingen, verminderde geestelijke gezondheid en cognitieve achteruitgang veroorzaakt. Patiënten leven doorgaans ongeveer 20 jaar nadat de eerste tekenen van de ziekte verschijnen.

Voor deze studie herprogrammeerden onderzoekers de huidcellen van patiënten tot middelgrote stekelige neuronen met behulp van een techniek die zij ontwikkelden waarmee volwassen huidcellen rechtstreeks kunnen worden omgezet in verschillende soorten hersencellen, afhankelijk van het specifieke recept van signaalmoleculen waaraan de huidcellen worden blootgesteld. Gebruikelijkere technieken omvatten het gebruik van stamcellen, maar stamcellen zetten de biologische klok van cellen terug naar een vroeg ontwikkelingsstadium, wat niet nuttig is bij het bestuderen van ziekten die pas op volwassen leeftijd symptomatisch worden.

"We verzamelden huidcelmonsters van verschillende patiënten van verschillende leeftijden en modelleerden de ziekte voor en nadat de symptomen zich ontwikkelden, waardoor we de verschillen tussen jongere en oudere patiënten met de ziekte van Huntington konden identificeren," zei Yoo. "We wisten dat er veranderingen moeten plaatsvinden naarmate patiënten ouder worden. Ze hebben allemaal een genetische mutatie in het Huntingtine-gen. We wilden het verschil vinden tussen jonge patiënten zonder symptomen en oudere patiënten die actief tekenen van de ziekte vertonen."

Yoo en zijn collega's, waaronder co-eerste auteurs Youngmi Oh, PhD, en Seongwon Lee, PhD, beiden onderzoeksmedewerkers in het laboratorium van Yoo, ontdekten dat middelgrote stekelige neuronen, geherprogrammeerd uit huidcellen van oudere patiënten met symptomatische ziekte van Huntington, zeer hoge niveaus van een microRNA-molecuul genaamd miR-29b-3p produceerden. Deze hoge niveaus werden niet waargenomen bij geherprogrammeerde neuronen van jongere ZvH-patiënten of bij geherprogrammeerde neuronen van gezonde individuen van welke leeftijd dan ook. De onderzoekers toonden aan dat het microRNA een reeks gebeurtenissen veroorzaakte, waaronder een aantasting van de autofagie in deze cellen. Toen de huidcellen klaar waren met het omzetten in neuronen, begonnen ze het problematische microRNA te produceren, de autofagie vertraagde en de cellen begonnen af ​​te sterven.

De onderzoekers toonden verder aan dat het verminderen van de niveaus van dit microRNA ervoor zorgde dat autofagie kon voortduren en de neuronen beschermde tegen afsterven. Bovendien ontdekten ze dat het verbeteren van autofagie met een chemische verbinding genaamd G2 de zieke neuronen tegen de dood beschermde. Toen de onderzoekers de dosis G2 verhoogden, verbeterde ook de bescherming tegen celdood.

G2 is afgeleid van een reeks analogen die zijn ontdekt in de laboratoria van co-auteurs David Perlmutter, MD, uitvoerend vice-kanselier voor medische zaken, de George en Carol Bauer Dean van de School of Medicine, en de Spencer T. en Ann W. Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer Professor en hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde; en Stephen C. Pak, PhD, hoogleraar kindergeneeskunde bij de afdeling Neonatale Geneeskunde. G2 werd geïdentificeerd door middel van high-throughput screening op autofagieversterkers die de cellulaire accumulatie van de variant alfa-1-antitrypsine Z zouden kunnen corrigeren, die leverziekte veroorzaakt bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (ATD). De G2-verbindingen zouden daarom aantrekkelijke kandidaten kunnen zijn voor het voorkomen van neurodegeneratie bij de ziekte van Huntington, leverziekte met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en mogelijk andere ziekten waarbij abnormale accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten giftig is voor cellen.

De studie bracht ook aan het licht wat een verleidelijke aanwijzing zou kunnen zijn voor het begrijpen van cognitieve achteruitgang bij normaal ouder worden. Bij het vergelijken van de symptomatische neuronen met presymptomatische neuronen en met gezonde neuronen van zowel jonge als oudere volwassenen, ontdekten de onderzoekers dat de neuronen van gezonde oudere volwassenen enigszins verhoogde niveaus van het schadelijke microRNA produceerden, maar op veel lagere niveaus dan de symptomatische neuronen van patiënten met de ziekte van Huntington. De studie suggereert dat zelfs bij normaal, gezond ouder worden, middelgrote stekelige neuronen geleidelijk lage niveaus van dit microRNA produceren, wat de gezonde cellulaire balans van autofagie kan verstoren.

"Door verschillende stadia van de ziekte gedurende de hele levensduur te modelleren, kunnen we zien hoe veroudering een rol speelt bij het ontstaan ​​van de ziekte," zei Yoo. “Met deze informatie kunnen we beginnen te zoeken naar manieren om dit begin uit te stellen. Onze studie suggereert ook dat het molecuul dat de ziekte van Huntington veroorzaakt, een rol zou kunnen spelen in de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de neuronale functie in het algemeen. Het begrijpen van de component van veroudering die neurodegeneratie veroorzaakt, kan helpen bij het ontwikkelen van nieuwe strategieën om de ziekte van Huntington te behandelen en te voorkomen, en andere neurodegeneratieve ziekten die zich op oudere leeftijd ontwikkelen kunnen helpen.”

Yoo en zijn team werken ook samen met andere medewerkers en gebruiken hun cellulaire herprogrammeringstechniek om vormen van de ziekte van Alzheimer, tauopathie en andere neurodegeneratieve ziekten te bestuderen.

Bron:

School voor Geneeskunde van de Washington Universiteit

Referentie:

Oh, YM, et al. (2022) Leeftijdsgerelateerde progressie van de ZvH, gemodelleerd in direct geherprogrammeerde, van de patiënt afkomstige striatale neuronen, benadrukt verminderde autofagie. Natuur neurowetenschappen. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.