Choroba Huntingtona upośledza autofagię u pacjentów w podeszłym wieku

Choroba Huntingtona upośledza autofagię u pacjentów w podeszłym wieku

Choroba Huntingtona, śmiertelna, dziedziczna choroba neurodegeneracyjna, jest spowodowana defektem genetycznym obecnym od urodzenia, chociaż jej objawy często pojawiają się dopiero w średnim wieku dorosłym. Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis próbują zrozumieć, w jaki sposób proces starzenia powoduje pojawienie się objawów, mając nadzieję, że wiedza ta może wskazać metody leczenia opóźniające neurodegenerację lub zapobiegające jej.

W tym celu nowe badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Waszyngtońskim pokazuje, że wraz z wiekiem pacjentów choroba stopniowo upośledza ważny proces utrzymania porządku w komórkach zwany autofagią, który jest odpowiedzialny za usuwanie odpadów z komórek. To sprzątanie jest ważne w chorobie Huntingtona, ponieważ gromadzenie się odpadów w pewnym typie neuronu prowadzi do przedwczesnej śmierci takich komórek.

Naukowcy wykazali również, że wzmocnienie szlaku autofagii w neuronach powstałych z komórek skóry pacjentów z HD chroniło te komórki przed obumieraniem.

Nasze badanie pokazuje, jak starzenie się powoduje utratę kluczowego procesu autofagii i dostarcza wskazówek, w jaki sposób możemy spróbować przywrócić tę ważną funkcję, aby opóźnić lub nawet zapobiec HD”.

Doktor Andrew S. Yoo, starszy autor, profesor biologii rozwojowej na Uniwersytecie Waszyngtońskim

Badanie, opublikowane 27 października w czasopiśmie Nature Neuroscience, może również dostarczyć wskazówek pozwalających zrozumieć ogólny spadek funkcji poznawczych w procesie starzenia.

Choroba Huntingtona niszczy specyficzny rodzaj komórek mózgowych, zwanych neuronami kolczastymi średnimi, których utrata powoduje mimowolne ruchy mięśni, zaburzenia zdrowia psychicznego i pogorszenie funkcji poznawczych. Pacjenci żyją zazwyczaj około 20 lat od pojawienia się pierwszych objawów choroby.

Na potrzeby tego badania naukowcy przeprogramowali komórki skóry pacjentów w średniej wielkości neurony kolczaste, stosując opracowaną przez siebie technikę, która umożliwia bezpośrednie przekształcanie dorosłych komórek skóry w różne typy komórek mózgowych, w zależności od specyficznej receptury cząsteczek sygnalizacyjnych, na które narażone są komórki skóry. Bardziej powszechne techniki obejmują wykorzystanie komórek macierzystych, ale komórki macierzyste resetują zegary biologiczne komórek do wczesnego stanu rozwojowego, co nie jest przydatne w badaniu chorób, które nie dają objawów aż do wieku dorosłego.

„Zebraliśmy próbki komórek skóry od różnych pacjentów w różnym wieku i stworzyliśmy model choroby przed i po wystąpieniu objawów, co pozwoliło nam zidentyfikować różnice między młodszymi i starszymi pacjentami z chorobą Huntingtona” – powiedział Yoo. „Wiedzieliśmy, że wraz z wiekiem pacjentów muszą nastąpić zmiany. Wszyscy mają mutację genetyczną w genie Huntingtin. Chcieliśmy znaleźć różnicę między młodymi pacjentami bez objawów a starszymi pacjentami, u których aktywnie wykazują objawy choroby”.

Yoo i jego współpracownicy, w tym współpierwsi autorzy, dr Youngmi Oh i dr Seongwon Lee, obaj pracownicy naukowi w laboratorium Yoo, odkryli, że średniej wielkości neurony kolczaste przeprogramowane z komórek skóry starszych pacjentów z objawową chorobą Huntingtona wytwarzały bardzo wysoki poziom cząsteczki mikroRNA zwanej miR-29b-3p. Tych wysokich poziomów nie zaobserwowano w przeprogramowanych neuronach młodszych pacjentów z HD ani w przeprogramowanych neuronach zdrowych osób w jakimkolwiek wieku. Naukowcy wykazali, że mikroRNA uruchomił łańcuch zdarzeń obejmujący upośledzenie autofagii w tych komórkach. Kiedy komórki skóry przestały przekształcać się w neurony, zaczęły wytwarzać problematyczny mikroRNA, autofagia uległa spowolnieniu, a komórki zaczęły obumierać.

Następnie naukowcy wykazali, że zmniejszenie poziomu tego mikroRNA umożliwia kontynuację autofagii i chroni neurony przed śmiercią. Ponadto odkryli, że wzmocnienie autofagii za pomocą związku chemicznego zwanego G2 chroni chore neurony przed śmiercią. Kiedy naukowcy zwiększyli dawkę G2, poprawiła się również ochrona przed śmiercią komórek.

G2 pochodzi z szeregu analogów odkrytych w laboratoriach współautorów Davida Perlmuttera, MD, wicekanclerza wykonawczego ds. medycznych, George'a i Carol Bauer Dean of the School of Medicine oraz Spencer T. i Ann W. Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, lekarz medycyny, Harriet B. Spoehrer profesor i kierownik katedry pediatrii; oraz dr Stephen C. Pak, profesor pediatrii na Oddziale Medycyny Noworodkowej. G2 zidentyfikowano poprzez wysokowydajne badania przesiewowe pod kątem leków nasilających autofagię, które mogłyby skorygować akumulację komórkową wariantu alfa-1-antytrypsyny Z, która powoduje chorobę wątroby w przypadku niedoboru alfa-1-antytrypsyny (ATD). Związki G2 mogą zatem stanowić atrakcyjnych kandydatów do zapobiegania neurodegeneracji w chorobie Huntingtona, chorobie wątroby z niedoborem alfa-1-antytrypsyny i prawdopodobnie innych chorobach, w których nieprawidłowe gromadzenie się nieprawidłowo sfałdowanych białek jest toksyczne dla komórek.

Badanie odsłoniło także kuszącą wskazówkę pozwalającą zrozumieć pogorszenie funkcji poznawczych w procesie normalnego starzenia się. Porównując neurony objawowe z neuronami przedobjawowymi oraz ze zdrowymi neuronami zarówno młodych, jak i starszych osób dorosłych, naukowcy odkryli, że neurony zdrowych starszych osób dorosłych wytwarzały nieco podwyższony poziom szkodliwego mikroRNA, ale na znacznie niższym poziomie niż neurony objawowe pacjentów z chorobą Huntingtona. Badanie sugeruje, że nawet podczas normalnego, zdrowego starzenia się średnie neurony kolczaste stopniowo wytwarzają niski poziom tego mikroRNA, co może zakłócać zdrową równowagę komórkową autofagii.

„Modelując różne etapy choroby na przestrzeni całego życia, możemy zobaczyć, jaką rolę odgrywa starzenie się w wystąpieniu choroby” – powiedział Yoo. „Dzięki tym informacjom możemy zacząć szukać sposobów na opóźnienie tego wystąpienia. Nasze badanie sugeruje również, że cząsteczka wyzwalająca chorobę Huntingtona może odgrywać pewną rolę w ogólnym pogorszeniu się funkcji neuronów związanych z wiekiem. Zrozumienie czynników starzenia, które powodują neurodegenerację, może pomóc w opracowaniu nowych strategii leczenia i zapobiegania chorobie Huntingtona i innym chorobom neurodegeneracyjnym, które rozwijają się w starszym wieku”.

Yoo i jego zespół współpracują także z innymi współpracownikami i wykorzystują swoją technikę przeprogramowania komórkowego do badania form choroby Alzheimera, tauopatii i innych chorób neurodegeneracyjnych.

Źródło:

Szkoła Medyczna Uniwersytetu Waszyngtońskiego

Odniesienie:

Och, YM i in. (2022) Związany z wiekiem postęp HD modelowany w bezpośrednio przeprogramowanych neuronach prążkowia pochodzących od pacjenta podkreśla upośledzoną autofagię. Neuronauka przyrodnicza. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

.