A doença de Huntington prejudica a autofagia em pacientes idosos

A doença de Huntington prejudica a autofagia em pacientes idosos

A doença de Huntington, uma doença neurodegenerativa hereditária fatal, é causada por um defeito genético que está presente no nascimento, embora os seus sintomas muitas vezes só comecem na meia idade adulta. Cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, têm tentado compreender como o processo de envelhecimento desencadeia o aparecimento dos sintomas, na expectativa de que esse conhecimento possa apontar para tratamentos que atrasem ou previnam a neurodegeneração.

Para esse fim, um novo estudo da Universidade de Washington mostra que à medida que os pacientes envelhecem, a doença prejudica gradualmente um importante processo de manutenção celular chamado autofagia, que é responsável pela eliminação dos resíduos das células. Esta tarefa é importante na doença de Huntington porque a acumulação de resíduos num determinado tipo de neurónio leva à morte prematura dessas células.

Os investigadores também mostraram que o aumento da via de autofagia nestes neurónios criados a partir de células da pele de doentes de Huntington protegeu estas células da morte.

O nosso estudo mostra como o envelhecimento desencadeia a perda do processo crucial da autofagia – e fornece pistas sobre como podemos tentar restaurar esta importante função, com o objectivo de retardar ou mesmo prevenir a DH.”

Andrew S. Yoo, PhD, autor sênior, professor de biologia do desenvolvimento, Universidade de Washington

O estudo, publicado em 27 de outubro na revista Nature Neuroscience, também pode fornecer pistas para a compreensão do declínio cognitivo no envelhecimento em geral.

A doença de Huntington destrói um tipo específico de células cerebrais chamadas neurônios espinhosos médios, cuja perda causa movimentos musculares involuntários, problemas de saúde mental e declínio cognitivo. Os pacientes geralmente vivem cerca de 20 anos após o aparecimento dos primeiros sinais da doença.

Para este estudo, os pesquisadores reprogramaram as células da pele dos pacientes em neurônios espinhosos de tamanho médio, usando uma técnica que desenvolveram que permite que as células da pele adulta sejam convertidas diretamente em diferentes tipos de células cerebrais, dependendo da receita específica de moléculas sinalizadoras às quais as células da pele estão expostas. As técnicas mais comuns envolvem a utilização de células estaminais – mas as células estaminais repõem os relógios biológicos das células para um estado inicial de desenvolvimento, o que não é útil no estudo de doenças que não se tornam sintomáticas até à idade adulta.

"Recolhemos amostras de células da pele de diferentes pacientes de diferentes idades e modelámos a doença antes e depois do desenvolvimento dos sintomas, o que nos permitiu identificar as diferenças entre pacientes mais jovens e mais velhos com doença de Huntington", disse Yoo. "Sabíamos que deveria haver mudanças à medida que os pacientes envelhecem. Todos eles têm uma mutação genética no gene da Huntingtina. Queríamos descobrir a diferença entre pacientes jovens sem sintomas e pacientes mais velhos que apresentam sinais activos da doença."

Yoo and his colleagues, including co-first authors Youngmi Oh, PhD, and Seongwon Lee, PhD, both research associates in Yoo's lab, found that medium-sized spiny neurons reprogrammed from skin cells of older patients with symptomatic Huntington's disease produced very high levels of a microRNA molecule called miR-29b-3p. Estes níveis elevados não foram observados em neurónios reprogramados de doentes de Huntington mais jovens ou em neurónios reprogramados de indivíduos saudáveis ​​de qualquer idade. Os pesquisadores mostraram que o microRNA desencadeou uma cadeia de eventos que incluiu comprometimento da autofagia nessas células. Quando as células da pele terminaram de se converter em neurônios, elas começaram a produzir o microRNA problemático, a autofagia diminuiu e as células começaram a morrer.

Os pesquisadores demonstraram que a redução dos níveis desse microRNA permitiu que a autofagia continuasse e protegeu os neurônios da morte. Além disso, eles descobriram que melhorar a autofagia com um composto químico chamado G2 protegia os neurônios doentes da morte. Quando os pesquisadores aumentaram a dose do G2, a proteção contra a morte celular também melhorou.

G2 é derivado de uma série de análogos descobertos nos laboratórios dos co-autores David Perlmutter, MD, vice-chanceler executivo para assuntos médicos, George e Carol Bauer Dean da Escola de Medicina e Spencer T. e Ann W. Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, MD, PhD, Professor Harriet B. Spoehrer e Chefe do Departamento de Pediatria; e Stephen C. Pak, PhD, professor de pediatria na Divisão de Medicina Neonatal. O G2 foi identificado por meio de triagem de alto rendimento para drogas intensificadoras de autofagia que poderiam corrigir o acúmulo celular da variante alfa-1-antitripsina Z, que causa doença hepática na deficiência de alfa-1-antitripsina (ATD). Os compostos G2 poderiam, portanto, representar candidatos atraentes para a prevenção da neurodegeneração na doença de Huntington, na doença hepática por deficiência de alfa-1-antitripsina e possivelmente em outras doenças nas quais o acúmulo anormal de proteínas mal dobradas é tóxico para as células.

O estudo também descobriu o que poderia ser uma pista tentadora para a compreensão do declínio cognitivo no envelhecimento normal. Ao comparar os neurónios sintomáticos com neurónios pré-sintomáticos e com neurónios saudáveis ​​de adultos jovens e mais velhos, os investigadores descobriram que os neurónios de adultos mais velhos saudáveis ​​produziam níveis ligeiramente elevados do microRNA prejudicial, mas em níveis muito mais baixos do que os neurónios sintomáticos de pacientes com doença de Huntington. O estudo sugere que mesmo no envelhecimento normal e saudável, os neurônios espinhosos médios produzem gradualmente níveis baixos desse microRNA, o que pode perturbar o equilíbrio celular saudável da autofagia.

“Ao modelar diferentes estágios da doença ao longo da vida, podemos ver como o envelhecimento desempenha um papel no início da doença”, disse Yoo. "Com esta informação, podemos começar a procurar formas de retardar este início. O nosso estudo também sugere que a molécula desencadeadora do aparecimento da doença de Huntington pode desempenhar algum papel no declínio da função neuronal em geral relacionado com a idade. Compreender a componente do envelhecimento que desencadeia a neurodegeneração pode ajudar a desenvolver novas estratégias para tratar e prevenir a doença de Huntington e outras doenças neurodegenerativas que se desenvolvem na velhice pode ajudar."

Yoo e sua equipe também estão colaborando com outros colaboradores e usando sua técnica de reprogramação celular para estudar formas de doença de Alzheimer, tauopatia e outras doenças neurodegenerativas.

Fonte:

Escola de Medicina da Universidade de Washington

Referência:

Ah, YM, et al. (2022) A progressão da DH relacionada à idade modelada em neurônios do estriado derivados de pacientes reprogramados diretamente destaca a autofagia prejudicada. Neurociência da natureza. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

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